一种含利那洛肽的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含利那洛肽的药物组合物，包括利那洛肽、填充剂、崩解剂和润滑剂，其中利那洛肽所占质量比为0.02‑0.2％，填充剂所占质量比为88.8‑95％，崩解剂所占质量比为4‑10％，润滑剂所占质量比为0.5‑1.5％。利那洛肽直压型片剂通过以下方法由上述药物组合物制备而成，包括如下步骤：1)将利那洛肽与填充剂，崩解剂和润滑剂辅料混合均匀；2)将1)所得混粉进行压片，得到素片，其中压片的硬度控制在6‑10kgf。本发明专利技术制备的利那洛肽片与原研相比，具有如下优点：不需经过湿热处理，直接粉末混合均匀后压片，减少制剂稳定性风险，稳定性好；不需加入金属离子和空间阻滞剂等稳定剂也可以制备稳定的利那洛肽制剂；工艺流程少，制备时间短，可大批量生产，提高效率，降低成本。

【技术实现步骤摘要】
一种含利那洛肽的药物组合物及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种含利那洛肽的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
便秘型肠易激综合征(IBS-C)是一种反复发作，以便秘为主要特征并伴随腹痛、腹胀和腹部不适的功能性肠道疾病，主要症状是与排便相关的腹部疼痛或腹部不适，以及以排便紊乱为特征的肠道习惯改变，严重影响工作和生活质量。据统计，全球成人发生率10％-20％，仅30％-50％就诊，低于3％发展成器质性肠道疾病，年康复10％，年新发10％，新发者持续2-10年。肠易激综合征(IBS)会给患者的日常生活带来负面影响，造成了巨大的社会-经济压力。在基层医疗体系和二级医疗体系中，该疾病在胃肠道疾病中占绝大部分的比例。鉴于此疾病的复杂性，IBS尚无治愈手段，现有的治疗选择也极少。在美国，利那洛肽胶囊已被FDA批准用于治疗伴有便秘的肠易激综合征(IBS-C)和慢性特发性便秘(CIC)。临床试验证实利那洛肽能影响人类胃肠道的生理机能，包括可减轻内脏痛、减轻腹胀和加快胃肠转运，这可引起大便次数增加以及大便稠度改善。利那洛肽是一种鸟苷酸环化酶-C受体激动剂(GCCA)，利那洛肽及其活性代谢产物都可以与小肠上皮管腔表面的鸟苷酸环化酶-C(GC-C)受体结合，通过GC-C活化，GC-C活化的结果为细胞内外cGMP(环鸟苷酸)浓度升高。其中，细胞外cGMP可以降低疼痛神经纤维的活性，可减轻模型动物的内脏疼痛。细胞内cGMP可通过激活CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节因子)，增加小肠腔内氯化物和碳酸氢盐的分泌量，最终导致小肠液分泌增多和小肠转运速度增快。目前全球上市的利那洛肽制剂只有硬木药品公司的利那洛肽胶囊，用于在成年中有便秘(IBS-C)或慢性特发性便秘(CIC)的治疗，推荐剂量分别为290μg每天口服1次、145μg每天口服1次。利那洛肽是一种含有14个氨基酸的合成肽类，分子式是C59H79N15O21S6，分子量为1526.8，呈无定型的白至灰白色粉末，略微溶于水和氯化钠水溶液(0.9％)。利那洛肽口服给药后吸收极低，全身利用可忽略不计，在口服给药145μg或290μg剂量后，利那洛肽及其在血浆中的活性代谢物的浓度低于定量限，因此无法计算诸如曲线下面积(AUC)、最大血药浓度(Cmax)以及半衰期(t1/2)等标准药代动力学参数。利那洛肽的化学性质不稳定，例如在水分作用下会发生降解反应，诸如水解、脱酰胺、异构体和多聚化。在生产剂量较低的利那洛肽制剂时，这些困难更加突出。原研制剂专利CN102186490B公开了稳定的利那洛肽胶囊制备方法，其保护了起稳定作用的Ca2+阳离子、空间位阻作用的亮氨酸以及组合物的比例，以及利那洛肽微丸的水溶液上药工艺。虽然原研制剂添加了Ca2+阳离子及亮氨酸等稳定剂，但其在25℃、60％相对湿度的条件下储存18个月后，利那洛肽的色谱纯度最高可降低10％。另外水性溶液微丸上药、微丸填充胶囊工艺也存在上药时间长、效率低下等问题。因此，仍需要一种性能更优的新的利那洛制剂制备技术，以解决现有制剂中稳定性较差以及生产效率低下等问题。
技术实现思路
为了解决上述
技术介绍
中所提出的问题，本专利技术的目的在于提供一种含利那洛肽的药物组合物及其制备方法。为了达到上述目的，本专利技术所采用的技术方案为：一种含利那洛肽的药物组合物，包括利那洛肽、填充剂、崩解剂和润滑剂，其中利那洛肽所占质量比为0.02-0.2％，填充剂所占质量比为88.8-95％，崩解剂所占质量比为4-10％，润滑剂所占质量比为0.5-1.5％。进一步地，利那洛肽的粒径满足50μm≤D90≤70μm。进一步地，利那洛肽的粒径满足30μm≤D50≤50μm，且堆密度为0.6g/ml-0.8g/ml，振实密度为0.7g/ml-0.9g/ml。进一步地，填充剂的粒径满足40μm≤D90≤70μm。进一步地，填充剂为微晶纤维素、无水磷酸氢钙、甘露醇、无水乳糖中任意一种或两种以上的混合物；崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中任意一种或两种以上的混合物；润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶中任意一种或以上两种的混合物。进一步地，填充剂为无水磷酸氢钙(DI-CAFOS)A60；崩解剂为羧甲基淀粉钠；润滑剂为硬脂酸镁。进一步地，药物组合物每单位制剂包含利那洛肽100-500μg，每单位制剂重200-500mg。一种利那洛肽直压型片剂，包括利那洛肽、填充剂、崩解剂和润滑剂，其中利那洛肽所占质量比为0.02-0.2％，填充剂所占质量比为88.8-95％，崩解剂所占质量比为4-10％，润滑剂所占质量比为0.5-1.5％。进一步地，利那洛肽的粒径满足50μm≤D90≤70μm。进一步地，利那洛肽的粒径满足30μm≤D50≤50μm，且堆密度为0.6g/ml-0.8g/ml，振实密度为0.7g/ml-0.9g/ml。进一步地，填充剂的粒径满足40μm≤D90≤70μm。进一步地，填充剂为微晶纤维素、无水磷酸氢钙、甘露醇、无水乳糖中任意一种或两种以上的混合物；崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中任意一种或两种以上的混合物；润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶中任意一种或以上两种的混合物。进一步地，填充剂为无水磷酸氢钙(DI-CAFOS)A60；崩解剂为羧甲基淀粉钠；润滑剂为硬脂酸镁。进一步地，直压型片剂每单位制剂包含利那洛肽100-500μg，片重200-500mg。一种利那洛肽直压型片剂的制备方法，包括如下步骤：1)将利那洛肽与填充剂，崩解剂和润滑剂辅料混合均匀；2)将步骤1)所得混粉进行压片，得到素片，其中压片的硬度控制在6-10kgf。进一步地，利那洛肽和填充剂的混合方法为采用等量递加的混合方法。现有的利那洛肽胶囊采用水性溶液微丸上药工艺，而利那洛肽的化学性质不稳定，例如在水分作用下会发生降解反应，诸如水解、脱酰胺、异构体和多聚化，因此在制备的过程中需要加入金属阳离子以及空间阻滞剂等稳定剂，防止利那洛肽的水解。另外微丸上药工艺上药时间较长，而且要经过受热干燥的过程，也增加了稳定性的风险。本专利技术制备的利那洛肽片与原研相比，具有如下优点：(1)不需经过湿热处理，直接粉末混合均匀后压片，减少制剂稳定性风险，稳定性好；(2)不需加入金属离子和空间阻滞剂等稳定剂也可以制备稳定的利那洛肽制剂；(3)工艺流程少，制备时间短，可大批量生产，提高效率，降低成本；(4)本专利技术采用粉末直压技术制备的利那洛肽片，在装有干燥剂的密闭的HDPE瓶中在25℃、60％相对湿度储存条件下，存放18个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于8.0％，在40℃、75％相对湿度储存条件下，存放6个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于9.0％，利那洛肽的降低程度均小于原研的10％。具体实施方式为了更好地理解本专利技术的内容，下面结合具体实施方法对本
技术实现思路
作进一步说明本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含利那洛肽的药物组合物，其特征在于，包括利那洛肽、填充剂、崩解剂和润滑剂，其中利那洛肽所占质量比为0.02-0.2％，填充剂所占质量比为88.8-95％，崩解剂所占质量比为4-10％，润滑剂所占质量比为0.5-1.5％。/n

【技术特征摘要】
1.一种含利那洛肽的药物组合物，其特征在于，包括利那洛肽、填充剂、崩解剂和润滑剂，其中利那洛肽所占质量比为0.02-0.2％，填充剂所占质量比为88.8-95％，崩解剂所占质量比为4-10％，润滑剂所占质量比为0.5-1.5％。


2.根据权利要求1所述的含利那洛肽的药物组合物，其特征在于，所述利那洛肽的粒径满足50μm≤D90≤70μm。


3.根据权利要求2所述的含利那洛肽的药物组合物，其特征在于，所述利那洛肽的粒径满足30μm≤D50≤50μm，且堆密度为0.6g/ml-0.8g/ml，振实密度为0.7g/ml-0.9g/ml。


4.根据权利要求1所述的含利那洛肽的药物组合物，其特征在于，所述填充剂的粒径满足40μm≤D90≤70μm。


5.根据权利要求1所述的含利那洛肽的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、无水磷酸氢钙、甘露醇、无水乳糖中任意一种或两种以上的混合物；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈威，张伟明，陶安进，袁建成，
申请(专利权)人：深圳翰宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44