GIP衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及新颖的肽，其为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)类似物的衍生物，具有改善的在溶液中的物理稳定性和延长的作用曲线。更具体地，本发明专利技术涉及对GIP受体为激动剂的此类肽，并且涉及其在体重管理或治疗诸如肥胖症、糖尿病或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GIP衍生物及其用途
本申请涉及新颖的肽，其为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)类似物的衍生物，具有改善的在溶液中的物理稳定性和延长的作用曲线，并且涉及所述GIP衍生物的药学用途。序列表的援引并入名称为“180016sequencelisting_ST25”的序列表为58,669个字节，创建于2019年4月9日，并且通过引用并入本文。背景葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP，也称为胃抑肽)是两种内源性肠降血糖素之一，是在摄入食物后从肠K细胞释放的42个氨基酸的肽激素。GIP和另一种肠降血糖素——胰高血糖素样肽1(GLP-1)——是肠内分泌细胞源性肠激素，导致肠降血糖素作用，据估计其占对口服葡萄糖攻击的总胰岛素反应的70％以上。由于肠降血糖素作用，GIP受体已成为诸如肥胖症和糖尿病等代谢疾病的治疗中引人注目的药物靶标，GIP受体激动剂既可以单独使用，也可以与GLP-1受体激动剂联合使用，或与GLP-1/胰高血糖素受体协同激动剂联合使用。由于二肽基肽酶-4(DPP-IV)介导的失活，GIP本身的血浆半衰期很短，并且由于在溶液中形成原纤维的较高倾向，因此其物理稳定性较差。描述了披露不同GIP受体激动剂和/或其潜在医学用途的专利申请，例如在WO2016/066744、WO2016/034186、WO2012/055770和WO2012/167744中公开的。GIP/GLP-1受体协同激动剂及其医学用途也已在例如WO2013/164483和WO2014/192284中进行了研究。本专利技术的衍生物除了提供改善的稳定性之外，还提供了具有延长的作用曲线的新型修饰的GIP类似物。
技术实现思路
本专利技术涉及GIP类似物的衍生物，其在与hGIP(1-31)的位置24相对应的位置处具有赖氨酸(SEQIDNO:3)。在一些实施方案中，所述衍生物包含GIP类似物，该GIP类似物在与hGIP(1-31)的位置24相对应的位置处具有赖氨酸(SEQIDNO:3)，并且具有与所述赖氨酸的ε氨基连接的带负电荷的修饰基团。在一些实施方案中，所述衍生物包含GIP类似物，该GIP类似物在与hGIP(1-31)的位置24相对应的位置处具有赖氨酸(SEQIDNO:3)，具有与所述赖氨酸的ε氨基连接的带负电荷的修饰基团，并且可以包含至多7个另外的氨基酸置换，即，也被描述为与hGIP(1-31)相比最多8个置换。在一些实施方案中，所述衍生物包含GIP类似物，该GIP类似物在对应于hGIP(1-31)的位置24的位置处具有赖氨酸(SEQIDNO:3)，具有与所述赖氨酸的ε氨基连接的带负电荷的修饰基团，并且可以包含至多7个另外的氨基酸置换，其中所述置换位于与式I的位置1、2、14、16、18、20和/或31相对应的一个或多个位置处。此外，本专利技术涉及包含GIP类似物的这类衍生物和药学上可接受的辅料的药物组合物，以及所述衍生物的医学用途。在第一方面，本专利技术涉及能够激活GIP受体的GIP类似物的衍生物。在进一步的方面，GIP类似物的所述衍生物在激活人GIP受体上相比于人GLP-1受体和人胰高血糖素受体是选择性的。另外或备选地，在第二方面，本专利技术涉及单独地或与GLP-1受体激动剂组合地在体内具有活性的GIP类似物的衍生物。另外或备选地，在第三方面，本专利技术涉及具有改善的药代动力学性质的GIP类似物的衍生物。另外或备选地，在第四方面，本专利技术涉及具有改善的物理稳定性的GIP类似物的衍生物。另外或备选地，在第五方面，本专利技术涉及具有改善的化学稳定性的GIP类似物的衍生物。描述本专利技术涉及GIP类似物的衍生物，其在与hGIP(1-31)的位置24相对应的位置处具有赖氨酸(SEQIDNO:3)。在一个方面，本专利技术的衍生物在与hGIP(1-31)的位置24相对应的位置处包含赖氨酸(式I；SEQIDNO:3)，并且包含与所述赖氨酸的ε氨基连接的带负电荷的修饰基团。在另一方面，本专利技术的衍生物在与hGIP(1-31)的位置24相对应的位置处包含赖氨酸(式I；SEQIDNO:3)，包含与所述赖氨酸的ε氨基连接的带负电荷的修饰基团，并且其中式I可以包含至多7个另外的氨基酸置换，也被描述为与hGIP(1-31)相比最多8个置换。在另一方面，本专利技术的衍生物在与hGIP(1-31)的位置24相对应的位置处包含赖氨酸(式I；SEQIDNO:3)，包含与所述赖氨酸的ε氨基连接的带负电荷的修饰基团，并且其中式I可以包含至多7个另外的氨基酸置换，其中所述置换位于与式I的位置1、2、14、16、18、20和/或31相对应的一个或多个位置处。另外，本专利技术涉及包含GIP类似物的这类衍生物和药学上可接受的辅料的药物组合物，以及所述衍生物的医学用途。在一个方面，本专利技术涉及能够激活GIP受体的GIP类似物的衍生物。在进一步的方面，GIP类似物的所述衍生物在激活人GIP受体上相比于人GLP-1受体和人胰高血糖素受体是选择性的。术语相比于GLP-1受体和胰高血糖素受体对GIP受体的“选择性”是指这样的衍生物，如在体外在针对受体功能的效力测定如CRE萤光素酶功能效力测定中所测量，并通过EC50值所比较的，其相比于GLP-1受体和胰高血糖素受体对GIP受体显示出至少10倍，如至少50倍、至少500倍或至少1000倍的效力。另外或备选地，本专利技术涉及单独地或与GLP-1受体激动剂组合地在体内具有活性的GIP类似物的衍生物。另外或备选地，在一个方面，本专利技术涉及具有改善的药代动力学性质的GIP类似物的衍生物。另外或备选地，在一个方面，本专利技术涉及具有改善的物理稳定性的GIP类似物的衍生物。另外或备选地，在一个方面，本专利技术涉及具有改善的化学稳定性的GIP类似物的衍生物。在下文中，希腊字母可用其符号或相应的书面名称表示，例如：α＝alpha；＝beta；ε＝epsilon；γ＝gamma；ω＝omega；等等。此外，希腊字母μ也可用“u”表示，例如μl＝ul或μM＝uM。除非在本说明书中另有说明，否则以单数形式呈现的术语通常也包括复数情况。本文还描述了衍生物、GIP类似物的衍生物、药物组合物及其用途，其中开放式术语如“包含”和“包括”可用封闭式术语如“由...组成”等代替。化合物/产物GIP受体激动剂受体激动剂可以被定义为与受体结合并引发天然配体所特有的应答的化合物(参见例如“PrinciplesofBiochemistry”,ALLehninger,DLNelson,MMCox,第二版,WorthPublishers,1993,第763页)。如本文所述，“GIP受体激动剂”可以被定义为能够激活GIP受体的化合物。GIP类似物如本文所用的术语“hGIP(1-42)”是指人葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，其序列以SEQIDNO:1包含在序列表中。具有SEQIDNO:1序列的肽也可以被称为天然hGIP或hGIP。如本文本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.GIP类似物的衍生物，或其药学上可接受的盐或酰胺，其中所述GIP类似物包含式I(SEQ ID NO:3)：/nTyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Met-Asp-Lys-Ile-His-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-Gly (I)，/n其中修饰基团共价连接至24位赖氨酸的ε氨基的侧链，该修饰基团由A-B-C-定义，其中A-是在远端具有带负电荷部分的亲脂性部分，而B-C-是连接体；并且/n其中与hGIP(1-31)(SEQ ID NO:2)相比，所述GIP类似物具有最多8个氨基酸置换。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180517 EP 18172827.0;20180504 US 62/666,9161.GIP类似物的衍生物，或其药学上可接受的盐或酰胺，其中所述GIP类似物包含式I(SEQIDNO:3)：
Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Met-Asp-Lys-Ile-His-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-Gly(I)，
其中修饰基团共价连接至24位赖氨酸的ε氨基的侧链，该修饰基团由A-B-C-定义，其中A-是在远端具有带负电荷部分的亲脂性部分，而B-C-是连接体；并且
其中与hGIP(1-31)(SEQIDNO:2)相比，所述GIP类似物具有最多8个氨基酸置换。


2.根据权利要求1所述的衍生物，其包含式II(SEQIDNO:48)：
X1-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-X14-Asp-X16-Ile-X18-Gln-X20-Asp-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-X31(II)，
其中式II在位置X1、X2、X14、X16、X18、X20和/或X31处包含任意氨基酸；并且
其中与hGIP(1-31)(SEQIDNO:2)相比，所述GIP类似物具有最多8个氨基酸置换。


3.根据权利要求1-2中任一项所述的衍生物，其中位置X1、X2、X14、X16、X18、X20和/或X31处的氨基酸选自：
X1为Tyr或D-Tyr；
X2为Aib、Ala或D-Ala；
X14为Leu、Nle、Asp或Met；
X16为Lys或Ala；
X18为Arg或His；
X20为Gln、Glu或Aib；
X31为Gly或Pro。


4.根据前述权利要求中任一项所述的衍生物，其中
A-为化学式1
化学式1：
p为14-20范围内的整数；
其中*表示连接A-和B-的酰胺键的位置。


5.根据前述权利要求中任一项所述的衍生物，其中
B-为化学式2
化学式2：
q为0-1范围内的整数；
r为1-3范围内的整数；
其中*表示连接A-和B-的酰胺键的位置，并且**表示连接B-和C-的酰胺键的位置。


6.根据前述权利要求中任一项所述的衍生物，其中
C-选自化学式3和化学式4
化学式3：
化学式4：
s为1-3范围内的整数；
t为1-4范围内的整数；
u为1-3范围内的整数；
其中**表示连接B-和C-的酰胺键的位置，并且***表示连接C-和24位赖氨酸的ε氨基的酰胺键的位置。


7.根据前述权利要求中任一项所述的衍生物，其选自以下：
N{Epsilon-24}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Nle14,Arg18,Lys24]-hGIP(1-31)(化合物1；SEQIDNO:6)



N{Epsilon-24}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Nle14,Lys24]-hGIP(1-31)(化合物2；SEQIDNO:7)



N{Epsilon-24}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib2,Nle14,Arg18,Lys24]-hGIP(1-31)(化合物3；SEQIDNO:8)



N{Epsilon-24}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Nle14,Arg18,Lys24]-hGIP(1-31)(化合物4；SEQIDNO:9)



N{1}-乙酰基,N{Epsilon-24}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[D-Tyr1,Aib2,Nle14,Arg18,Lys24]-hGIP(1-31)(化合物5；SEQIDNO:10)



N{1}-乙酰基,N{Epsilon-24}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[D-Tyr1,Aib2,Nle14,Arg18,Lys24]-hGIP(1-31)(化合物6；SEQIDNO:11)



N{1}-乙酰基,N{Epsilon-24}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[D-Tyr1,Nle14,Arg18,Lys24]-hGIP(1-31)(化合物7；SEQIDNO:12)



N{1}-乙酰基,N{Epsilon-24}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]-丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[D-Tyr1,Nle14,Arg18,Lys24]-hGIP(1-31)(化合物8；SEQIDNO:13)



N{Epsilon-24}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Nle14,Arg18,Glu20,Lys24]-hGIP(1-31)(化合物9；SEQIDNO:14)



N{Epsilon-24}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]-丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Nle14,Arg18,Glu20,Lys24]-hGIP(1-31)(化合物10；SEQIDNO:15)



N{Epsilon-24}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Nle14,Arg18,Aib20,Lys24]-hGIP(1-31)(化合物11；SEQIDNO:16)



N{Epsilon-24}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]-丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Nle14,Arg18,Aib20,Lys24]-hGIP(1-31)(化合物12；SEQIDNO:17)



N{Epsilon-24}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Nle14,Ala16,Arg18,Lys24]-hGIP(1-31)(化合物13；SEQIDNO:18)



N{Epsilon-24}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]-丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Nle14,Ala16,Arg18,Lys24]-hGIP(1-31)(化合物14；SEQIDNO:19)



N{1}-乙酰基,N{Epsilon-24}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[D-Tyr1,Nle14,Arg18,Lys24]-hGIP(1-31)(化合物15；SEQIDNO:20)



N{1}-乙酰基,N{Epsilon-24}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[D-Tyr1,Nle14,Arg18,Glu20,Lys24]-hGIP(1-31)(化合物16；SEQIDNO:21)



N{1}-乙酰基,N{Epsilon-24}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[D-Tyr1,Nle14,Arg18,Lys24]-hGIP(1-31)(化合物17；SEQIDNO:22)



N{1}-乙酰基,N{Epsilon-24}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Nle14,Arg18,Lys24]-hGIP(1-31)(化合物18；SEQIDNO:23)



N{1}-乙酰基,N{Epsilon-24}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[D-Tyr1,Asp14,Arg18,Glu20,Lys24]-hGIP(1-31)(化合物19；SEQIDNO:24)



N{Epsilon-24}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-氨基]丁酰基]-[Aib2,Nle14,Glu20,Lys24]-hGIP(1-31)(化合物20；SEQIDNO:25)



N{Epsilon-24}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]-氨基]丁酰基]-氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Nle14,Glu20,Lys24]-hGIP(1-31)(化合物21；SEQIDNO:26)



N{1}-乙酰基,N{Epsilon-24}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]-氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[D-Tyr1,Nle14,Glu20,Lys24]-hGIP(1-31)(化合物22；SEQIDNO:27)



N{1}-乙酰基,N{Epsilon-24}-[(4S)-4-羧基-4-[[...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·F·J·霍根多夫，H·萨格森，N·R·科克斯，P·J·科内尔，R·迪玛奇，B·费南，J·F·劳，S·雷茨伦格，F·刘，
申请(专利权)人：诺和诺德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK