肽缀合物CGRP受体拮抗剂及其制备方法和用途技术

技术编号：25092429 阅读：51 留言：0更新日期：2020-07-31 23:37

本发明专利技术公开了作为降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂的肽缀合物，所述肽缀合物包含CGRP肽，其中所述肽的至少一个氨基酸共价缀合至含脂质部分。还公开了包含这种缀合物的药物组合物和试剂盒，制备这种缀合物的方法和这种拮抗剂的用途。

全部详细技术资料下载

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肽缀合物CGRP受体拮抗剂及其制备方法和用途
本专利技术一般涉及作为降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂的肽缀合物、包含所述缀合物的药物组合物和试剂盒、制备所述缀合物的方法和所述拮抗剂的用途。
技术介绍
CGRP是在人中以两种形式(α-和β-CGRP)存在的感觉神经肽。这两种形式的CGRP均包含37个氨基酸的序列，但由不同的基因编码，彼此相差三个氨基酸。CGRP及其相关受体存在于中枢和外周神经系统中，并且在炎症和/或伤害感受中起作用的细胞类型中表达。因此，CGRP存在于遍及全身的多种细胞中，例如在血管中、在感觉神经节中和在胃肠道中，以及在器官中，例如皮肤、肺、肾和心脏。CGRP储存在感觉神经中并响应于神经元去极化从神经元释放。CGRP通过结合和激活相关受体而发挥其作用。CGRP受体的激活与偏头痛有关。CGRP受体拮抗剂代表用于治疗偏头痛和与CGRP受体相关联的各种其他疾病和病症以及诸如代谢障碍或综合征的各种其他疾病和病症的有前景的靶标。已知的CGRP受体拮抗剂包括肽拮抗剂，如CGRP片段CGRP8-37；和非肽拮抗剂，如“gepant”类拮抗剂，例如olcegepant(BIBN4096BS)和telcagepant(MK0974)，两者均已被研究用于治疗偏头痛。目前持续需要其他CGRP拮抗剂。本专利技术的目的是以某种方式满足这种需要和/或至少为公众提供有用的选择。本专利技术的其他目的可从以下仅作为示例给出的描述中变得明显。在已经参考专利说明书，其他外部文件或其他信息...

【技术保护点】
1.一种肽缀合物，其包含降钙素基因相关肽(CGRP)肽，其中所述肽的至少一个氨基酸共价缀合至含脂质部分，其中所述肽缀合物是CGRP受体拮抗剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171106 NZ 7369601.一种肽缀合物，其包含降钙素基因相关肽(CGRP)肽，其中所述肽的至少一个氨基酸共价缀合至含脂质部分，其中所述肽缀合物是CGRP受体拮抗剂。

2.一种肽缀合物，其包含降钙素基因相关肽(CGRP)肽，其中所述肽的至少一个氨基酸经由硫化物基团的硫原子共价缀合至含脂质部分，其中所述肽缀合物是CGRP受体拮抗剂。

3.如权利要求1或2所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物具有比在CGRP受体处的α-CGRP8-37(SEQIDNO：96)的拮抗剂效力值(pA2)小约10倍、小约5倍、小约3倍、小约2倍、小约1倍的拮抗剂效力值(pA2)，或具有大于与在CGRP受体处的CGRP8-37的拮抗剂效力值(pA2)相等的值的拮抗剂效力值(pA2)，例如如通过如本文实施例中所述的cAMP试验所测量。

4.如前述权利要求中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物具有比α-CGRP8-37(SEQIDNO：96)的半衰期长至少2、3、4、5、10、20、30、40或50倍的半衰期，例如如在例如大鼠模型的合适啮齿动物模型中所测量。

5.如前述权利要求中任一项所述的肽缀合物，其中所述至少一个氨基酸是半胱氨酸或高半胱氨酸。

6.如前述权利要求中任一项所述的肽缀合物，其中所述至少一个氨基酸是半胱氨酸。

7.如前述权利要求中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物仅包含缀合至含脂质部分的一个氨基酸。

8.如权利要求1-6中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含各自缀合至含脂质部分的两个或更多个氨基酸。

9.如前述权利要求中任一项所述的肽缀合物，其中所述含脂质部分包含一条或多条直链或支链的脂族链或杂脂族链，各自包含至少4个或至少6个链接的原子。

10.如前述权利要求中任一项所述的肽缀合物，其中所述含脂质部分包含一种或多种饱和或不饱和脂肪酸酯。

11.如前述权利要求中任一项所述的肽缀合物，其中所述含脂质部分具有式(A)：

其中，
*表示与所述含脂质部分缀合的氨基酸的硫化物基团的硫原子的键；
Z和Z1各自独立地选自由以下组成的组：–O–、–NR–、–S–、–S(O)–、–SO2–、–C(O)O–、–OC(O)–、–C(O)NR–、–NRC(O)–、–C(O)S–、–SC(O)–、–OC(O)O–、–NRC(O)O–、–OC(O)NR–和–NRC(O)NR–；
R为氢或C1-6脂族基；
m为0至4的整数；
n为1或2；
在m的每一种情况下，R1和R2各自独立地为氢、C1-6脂族基；或R1为L2–Z1–C1-6烷基；
R3、R4、和R5各自独立地为氢或C1-6脂族基；或R3为L2–Z1–C1-6烷基；
L1和L2各自独立地为C5-21脂族基或C4-20杂脂族基；
条件是：
当R3为L2–Z1–C1-6烷基时，R1不为L2–Z1–C1-6烷基；以及
当m为2至4的整数时，不超过一个R1为L2–Z1–C1-6烷基；以及
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、L1和L2中的任一个中存在的任何脂族基、烷基、或杂脂族基被一个或多个独立选择的任选取代基任选地取代。

12.如权利要求11所述的肽缀合物，其中
R为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
m为0至4的整数；
n为1或2；
在m的每一种情况下，R1和R2各自独立地为氢、C1-6烷基、或C3-6环烷基；或R1为L2–Z1–C1-6烷基；
R3、R4、和R5各自独立地为氢、C1-6烷基、或C3-6环烷基；或R3为L2–Z1–C1-6烷基；
L1和L2各自独立地为C5-21烷基、C5-21烯基或C4-20杂烷基；
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、L1和L2中的任一个中存在的任何烷基、烯基、环烷基、或杂烷基被一个或多个独立选择的任选取代基任选地取代。

13.如权利要求11或12所述的肽缀合物，其中
R为氢或C1-6烷基；
m为0至4的整数；
n为1或2；
在m的每一种情况下，R1和R2各自独立地为氢、C1-6烷基；或R1为L2–Z1–C1-6烷基；
R3、R4、和R5各自独立地为氢或C1-6烷基；或R3为L2–Z1–C1-6烷基；
L1和L2各自独立地为C5-21烷基、C5-21烯基或C4-20杂烷基；
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、L1和L2中的任一个中存在的任何烷基、烯基、或杂烷基被一个或多个独立选择的任选取代基任选地取代。

14.如权利要求11-13中任一项所述的肽缀合物，其中Z和Z1各自独立地选自–C(O)O–、–C(O)NR–、和–C(O)S–，优选-C(O)O–。

15.如权利要求11-14中任一项所述的肽缀合物，其中所述含脂质部分具有式(I)

其中，
m、L1、R1、R2、R3、R4、和R5如前述权利要求中任一项所定义；以及
当Z1存在时，为–C(O)O–。

16.如权利要求11-15中任一项所述的肽缀合物，其中m为从0至2的整数。

17.如权利要求11-16中任一项所述的肽缀合物，其中m为0或1。

18.如权利要求11-17中任一项所述的肽缀合物，其中m为0。

19.如权利要求11-18中任一项所述的肽缀合物，其中在m的每一种情况下，R1和R2各自独立地为氢。

20.如权利要求11-19中任一项所述的肽缀合物，其中R4和R5各自为氢。

21.如权利要求11-20中任一项所述的肽缀合物，其中R3为氢或C1-6烷基。

22.如权利要求11-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述含脂质部分具有式(IV)：

其中，
R3为氢、L2–C(O)–OCH2、或L2–C(O)–OCH2CH2；以及
L1和L2各自独立地为C5-21烷基、C5-21烯基或C4-20杂烷基。

23.如权利要求11-22中任一项所述的肽缀合物，其中L1和L2各自独立地为C5-21烷基。

24.如权利要求11-23中任一项所述的肽缀合物，其中L1和L2各自独立地为C9-21烷基。

25.如权利要求11-24中任一项所述的肽缀合物，其中L1和L2各自独立地为线性C15烷基。

26.如权利要求11-20和22-25中任一项所述的肽缀合物，其中R3是L2–C(O)–OCH2CH2。

27.如权利要求11-25中任一项所述的肽缀合物，其中R3是氢。

28.如权利要求11-27中任一项所述的肽缀合物，其中所述一个或多个独立选择的任选取代基选自卤素、CN、NO2、OH、NH2、NHRx、NRxRy、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHRx、C(O)NRxRy、SO2Rx、ORy、SRx、S(O)Rx、C(O)Rx、和C1-6脂族基；其中Rx和Ry各自独立地为C1-6脂族基，例如C1-6烷基。

29.如前述权利要求中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽的N末端基团是–NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地为氢、烷基、环烷基、酰基、芳基、或芳烷基；和/或所述肽的C-末端基团为–CH2ORc、–C(O)ORc或–C(O)NRcRd，其中Rc和Rd各自独立地为氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基。

30.如前述权利要求中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽的N末端基团是-NH2或-NH(酰氨基)，例如-NHAc；和/或所述肽的C-末端基团是–C(O)NH2。

31.如前述权利要求中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含下式的氨基酸序列或由下式的氨基酸序列组成：
Z-Xaa8Xaa9Xaa10Xaa11Leu12Xaa13Xaa14Xaa15Leu16Xaa17Xaa18Xaa19Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24Xaa25Xaa26Phe27Xaa28Xaa29Thr30Xaa31Val32Gly33Xaa34Xaa35Xaa36Phe37[SEQIDNo.1]
其中，
Z不存在或为Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Xaa6Xaa7、Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Xaa6Xaa7、Xaa3Xaa4Xaa5Xaa6Xaa7、Xaa4Xaa5Xaa6Xaa7、Xaa5Xaa6Xaa7、Xaa6Xaa7或Xaa7
其中，
Xaa1是丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、丝氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、酪氨酸或半胱氨酸；
Xaa2是半胱氨酸、丝氨酸、丙氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、酪氨酸；
Xaa3是天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸或半胱氨酸；
Xaa4是苏氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、缬氨酸、异亮氨酸或半胱氨酸；
Xaa5是丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸甲硫氨酸或色氨酸；
Xaa6是苏氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸或半胱氨酸；
Xaa7是半胱氨酸、丝氨酸、丙氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、苯丙氨酸或酪氨酸；
Xaa8是缬氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸甲硫氨酸、色氨酸或苏氨酸；
Xaa9是苏氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、酪氨酸、缬氨酸、异亮氨酸或半胱氨酸；
Xaa10是组氨酸、赖氨酸、精氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸；
Xaa11是精氨酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酰胺或天冬酰胺；
Xaa13是丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、丝氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、酪氨酸或半胱氨酸；
Xaa14是甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、谷氨酸或天冬氨酸；
Xaa15是亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、脯氨酸或色氨酸；
Xaa17是丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺或半胱氨酸；
Xaa18是精氨酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酰胺或天冬酰胺；
Xaa19是丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、色氨酸或半胱氨酸；
Xaa20是甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸或酪氨酸；
Xaa21是甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸或酪氨酸；
Xaa22是缬氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸甲硫氨酸、或色氨酸或苏氨酸；
Xaa23是缬氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸甲硫氨酸、色氨酸或苏氨酸；
Xaa24是赖氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺或组氨酸；
Xaa25是天冬酰胺、谷氨酰胺、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或半胱氨酸；
Xaa26是天冬酰胺、谷氨酰胺、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸或半胱氨酸；
Xaa28是缬氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、色氨酸或苏氨酸；
Xaa29是脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸或色氨酸；
Xaa31是天冬酰胺、谷氨酰胺、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或半胱氨酸；
Xaa34是丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、色氨酸或半胱氨酸；
Xaa35是赖氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、天冬氨酸或谷氨酸；以及
Xaa36是丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸或色氨酸；
其中Xaa1-Xaa11、Xaa13-Xaa15、Xaa17-Xaa26、Xaa28、Xaa29、Xaa31和Xaa34-Xaa36中的一个或多个是共价缀合至含脂质部分的氨基酸或被共价缀合至含脂质部分的氨基酸取代。

32.如权利要求31所述的肽缀合物，其中Z不存在，或者是Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Xaa6Xaa7或Xaa7。

33.如权利要求31或32所述的肽缀合物，其中
a)Xaa1是丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、甘氨酸或苏氨酸；
b)Xaa2是半胱氨酸、丝氨酸或丙氨酸；
c)Xaa3是天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺或谷氨酰胺；
d)Xaa4是苏氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺或丝氨酸；
e)Xaa5是丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸；
f)Xaa6是苏氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺或丝氨酸；
g)Xaa7是半胱氨酸、丝氨酸或丙氨酸；
h)Xaa8是缬氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸或甲硫氨酸；
i)Xaa9是苏氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺或丝氨酸；
j)Xaa10是组氨酸、赖氨酸或精氨酸；
k)Xaa11是精氨酸、赖氨酸或组氨酸；
l)Xaa13是丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、甘氨酸或苏氨酸；
m)Xaa14是甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、天冬氨酸或谷氨酸；
n)Xaa15是亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸；
o)Xaa17是丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、精氨酸、赖氨酸或组氨酸；
p)Xaa18是精氨酸、赖氨酸或组氨酸；
q)Xaa19是丝氨酸、苏氨酸或丙氨酸；
r)Xaa20是甘氨酸、脯氨酸或丙氨酸；
s)Xaa21是甘氨酸、脯氨酸或丙氨酸；
t)Xaa22是缬氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸或甲硫氨酸；
u)Xaa23是缬氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸或苏氨酸；
v)Xaa24是赖氨酸、精氨酸或组氨酸；
w)Xaa25是天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸；
x)Xaa26是天冬酰胺、丝氨酸、谷氨酸或谷氨酰胺；
y)Xaa28是缬氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸或苏氨酸；
z)Xaa29是脯氨酸、丙氨酸或甘氨酸；
aa)Xaa31是天冬酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸或天冬氨酸；
bb)Xaa34是丝氨酸、苏氨酸或丙氨酸；
cc)Xaa35是赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸或谷氨酸；
dd)Xaa36是丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸；或者
ee)a)至dd)中的任何两个或更多个的任何组合；
其中Xaa1-Xaa11、Xaa13-Xaa15、Xaa17-Xaa26、Xaa28、Xaa29、Xaa31和Xaa34-Xaa36中的一个或多个是共价缀合至含脂质部分的氨基酸或被共价缀合至含脂质部分的氨基酸取代。

34.如权利要求31-33中任一项所述的肽缀合物，其中
a)Xaa1是丙氨酸或丝氨酸；
b)Xaa2是半胱氨酸；
c)Xaa3是天冬氨酸或谷氨酸；
d)Xaa4是苏氨酸；
e)Xaa5是丙氨酸；
f)Xaa6是苏氨酸；
g)Xaa7是半胱氨酸；
h)Xaa8是缬氨酸；
i)Xaa9是苏氨酸；
j)Xaa10是组氨酸；
k)Xaa11是精氨酸；
l)Xaa13是丙氨酸；
m)Xaa14是甘氨酸或天冬氨酸；
n)Xaa15是亮氨酸；
o)Xaa17是丝氨酸或精氨酸；
p)Xaa18是精氨酸；
q)Xaa19是丝氨酸；
r)Xaa20是甘氨酸；
s)Xaa21是甘氨酸；
t)Xaa22是缬氨酸或甲硫氨酸；
u)Xaa23是缬氨酸或亮氨酸；
v)Xaa24是赖氨酸；
w)Xaa25是天冬酰胺或丝氨酸；
x)Xaa26是天冬酰胺、丝氨酸或谷氨酸；
y)Xaa28是缬氨酸；
z)Xaa29是脯氨酸；
aa)Xaa31是天冬酰胺或天冬氨酸；
bb)Xaa34是丝氨酸；
cc)Xaa35是赖氨酸或谷氨酸；
dd)Xaa36是丙氨酸；或者
ee)a)至dd)中的任何两个或更多个的任何组合；
其中Xaa1-Xaa11、Xaa13-Xaa15、Xaa17-Xaa26、Xaa28、Xaa29、Xaa31和Xaa34-Xaa36中的一个或多个是共价缀合至含脂质部分的氨基酸或被共价缀合至含脂质部分的氨基酸取代。

35.如权利要求31-34中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含下式的氨基酸序列或由下式的氨基酸序列组成：
Z-Xaa8Thr9Xaa10Xaa11Leu12Ala13Xaa14Leu15Leu16Xaa17Xaa18Xaa19Gly20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24Xaa25Asn26Phe27Val28Pro29Thr30Xaa31Val32Gly33Ser34Xaa35Ala36Phe37[SEQIDNo.2]
其中，
Z不存在或为Xaa1Xaa2Xaa3Thr4Ala5Xaa6Xaa7、Xaa2Xaa3Thr4Ala5Xaa6Xaa7、Xaa3Thr4Ala5Xaa6Xaa7、Thr4Ala5Xaa6Xaa7、Ala5Xaa6Xaa7、Xaa6Xaa7或Xaa7
其中，
a)Xaa1是丙氨酸或丝氨酸；
b)Xaa2是半胱氨酸或高半胱氨酸；
c)Xaa3是天冬氨酸或天冬酰胺；
d)Xaa6是苏氨酸、半胱氨酸或高半胱氨酸；
e)Xaa7是半胱氨酸或高半胱氨酸；
f)Xaa8是缬氨酸、半胱氨酸或高半胱氨酸；
g)Xaa10是组氨酸、半胱氨酸或高半胱氨酸、
h)Xaa11是精氨酸、半胱氨酸或高半胱氨酸；
i)Xaa14是甘氨酸或天冬氨酸；
j)Xaa17是丝氨酸、精氨酸、半胱氨酸或高半胱氨酸，
k)Xaa18是精氨酸、半胱氨酸或高半胱氨酸；
l)Xaa19是丝氨酸、半胱氨酸或高半胱氨酸；
m)Xaa21是甘氨酸、半胱氨酸或高半胱氨酸；
n)Xaa22是缬氨酸或甲硫氨酸；
o)Xaa23是缬氨酸或亮氨酸；
p)Xaa24是赖氨酸、半胱氨酸或高半胱氨酸；
q)Xaa25是天冬酰胺、丝氨酸或天冬氨酸；
r)Xaa31是天冬酰胺或天冬氨酸；以及
s)Xaa35是赖氨酸、谷氨酸、半胱氨酸或高半胱氨酸；
其中所述肽中的至少一个半胱氨酸或高半胱氨酸共价缀合至含脂质部分。

36.如权利要求31-35中任一项所述的肽缀合物，其中Xaa6-Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa17-Xaa19、Xaa21、Xaa24和Xaa35中的一个或多个是共价缀合至含脂质部分的氨基酸或被共价缀合至含脂质部分的氨基酸取代。

37.如权利要求31-36中任一项所述的肽缀合物，其中Xaa7、Xaa8、Xaa11、Xaa24和Xaa35中的一个或多个是共价缀合至含脂质部分的氨基酸或被共价缀合至含脂质部分的氨基酸取代。

38.如权利要求31-37中任一项所述的肽缀合物，其中Xaa7、Xaa8、Xaa24和Xaa35中的一个或多个是共价缀合至含脂质部分的氨基酸或被共价缀合至含脂质部分的氨基酸取代。

39.如权利要求31-38中任一项所述的肽缀合物，其中Xaa6-Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa17-Xaa19、Xaa21、Xaa24和Xaa35中的1或2个是共价缀合至含脂质部分的氨基酸或被共价缀合至含脂质部分的氨基酸取代。

40.如权利要求31-39中任一项所述的肽缀合物，其中Xaa7、Xaa8、Xaa11、Xaa24和Xaa35中的1或2个是共价缀合至含脂质部分的氨基酸或被共价缀合至含脂质部分的氨基酸取代。

41.如权利要求31-40中任一项所述的肽缀合物，其中Xaa6-Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa17-Xaa19、Xaa21、Xaa24和Xaa35中的两个或更多个是共价缀合至含脂质部分的氨基酸或被共价缀合至含脂质部分的氨基酸取代。

42.如权利要求31-41中任一项所述的肽缀合物，其中Xaa7、Xaa8、Xaa11、Xaa24和Xaa35中的两个或更多个是共价缀合至含脂质部分的氨基酸或被共价缀合至含脂质部分的氨基酸取代。

43.如权利要求1-30中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含或由以下组成：
a)SEQIDNo：3的氨基酸序列；
b)SEQIDNo：3的25个或更多个连续氨基酸；
c)SEQIDNo：3的氨基酸7-37；
d)SEQIDNo：3的氨基酸8-37；
e)SEQIDNo：4的氨基酸序列；
f)SEQIDNo：4的25个或更多个连续氨基酸；
g)SEQIDNo：4的氨基酸7-37；
h)SEQIDNo：4的氨基酸8-37；或者
i)a)至h)中任一项的功能变体，其包含与a)至h)中任一项中定义的序列具有至少约60％的氨基酸序列同一性的氨基酸序列或由其组成；
其中所述序列中的一个或多个氨基酸是共价缀合至含脂质部分的氨基酸或被共价缀合至含脂质部分的氨基酸取代。

44.如前述权利要求中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含选自以下的氨基酸序列或由选自以下的氨基酸序列组成：
a)SEQIDNo：3或SEQIDNo：4的氨基酸2-37；
b)SEQIDNo：3或SEQIDNo：4的氨基酸3-37；
c)SEQIDNo：3或SEQIDNo：4的氨基酸4-37；
d)SEQIDNo：3或SEQIDNo：4的氨基酸5-37；
e)SEQIDNo：3或SEQIDNo：4的氨基酸6-37；或者
f)a)至e)中任一项的功能变体，其包含与a)至e)中任一项中定义的序列具有至少约60％的氨基酸序列同一性的氨基酸序列或由其组成；
其中所述序列中的一个或多个氨基酸是共价缀合至含脂质部分的氨基酸或被共价缀合至含脂质部分的氨基酸取代。

45.如权利要求43(i)或权利要求44(f)所述的肽缀合物，其中所述氨基酸序列与权利要求43a)-h)或权利要求44a)-e)中定义的序列具有至少约90％的序列同一性。

46.如权利要求43至45中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含在对应于SEQIDNo3或SEQIDNo：4的位置1-11、13-15、17-26、28、29、31和34-36的一个或多个氨基酸位置处共价缀合至含脂质部分的氨基酸。

47.如权利要求43至46中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含在对应于SEQIDNo3或SEQIDNo：4的位置6-8、10、11、17-19、21、24和35的一个或多个氨基酸位置处共价缀合至含脂质部分的氨基酸。

48.如权利要求43至47中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含在对应于SEQIDNo3或SEQIDNo：4的位置6-8、10、11、21、24和35的一个或多个氨基酸位置处共价缀合至含脂质部分的氨基酸。

49.如权利要求43至48中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含在对应于SEQIDNo3或SEQIDNo：4的位置7、8、11、24和35的一个或多个氨基酸位置处共价缀合至含脂质部分的氨基酸。

50.如权利要求43至49中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含在对应于SEQIDNo3或SEQIDNo：4的位置7、8、24和35的一个或多个氨基酸位置处共价缀合至含脂质部分的氨基酸。

51.如前述权利要求中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽的N-末端氨基酸共价缀合至含脂质部分。

52.如前述权利要求中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含在下述位置处共价缀合至含...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·W·R·哈里斯，K·M·卢麦斯，D·L·哈伊，A·贾迈勒丁，C·S·沃克，E·T·威廉姆斯，玛格丽特·安妮·布林布尔，
申请(专利权)人：奥克兰联合服务有限公司，
类型：发明
国别省市：新西兰;NZ

全部详细技术资料下载我是这个专利的主人