PYY类似物制造技术

通过用Ala23、Glu23、Lys23、Gln23或AIB23取代Ser23而不同于天然人PYY的PYY类似物。另外的任选特征包含在另外位置的取代、天然人PYY的Tyr1残基的丧失和C端的酰胺化。适合于用作用于治疗和预防病症，特别是糖尿病和肥胖症的药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PYY类似物
本申请涉及肽YY(PYY)类似物，所述肽YY类似物可单独或与其它试剂组合(特别是与GLP-1类似物组合)用于治疗如糖尿病和肥胖症等病症。
技术介绍
根据国家健康与营养检查调查(theNationalHealthandNutritionExaminationSurvey)(NHANES，2011年到2012年)，美国有超过三分之二的成人超重或肥胖。在美国，20岁或以上的人中，78％的男性和74％的女性超重或肥胖。另外，在美国，很大比例的儿童超重或肥胖。肥胖症的原因是复杂且多因素的。越来越多的证据表明，肥胖症不是自我控制的简单问题，而是涉及食欲调节和能量代谢的复杂病症。另外，肥胖症与多种病状相关，所述多种病状与群体的发病率和死亡率增加相关联。尽管尚未明确地确定肥胖的病因学，但人们认为遗传、代谢、生物化学、文化和心理社会因素起着作用。通常，肥胖已经被描述为其中身体脂肪过多而使个体具有健康风险的病状。存在强有力的证据表明肥胖与发病率和死亡率增加相关。疾病风险(如心血管疾病风险和2型糖尿病疾病风险)会随身体质量指数(BMI)的增加而独立地增加。实际上，此风险已经被量化为对于BMI大于24.9的每个点，女性心脏疾病风险增加百分之五，并且男性心脏疾病风险增加百分之七(参见Kenchaiah等人,《新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)》347:305,2002；Massie,《新英格兰医学杂志》347:358,2002)。另外，存在大量证据表明肥胖者的重量减轻降低了重要的疾病风险因素。即使是小的重量减轻(如超重和肥胖成人的初始体重的10％)也已经与风险因素(如高血压、高血脂和高血糖)减少相关。尽管饮食和运动提供了用于减少重量增加的简单方法，但超重和肥胖个体通常无法充分控制这些因素以有效地减肥。可以使用药物疗法；美国食品和药物管理局(theFoodandDrugAdministration)已经批准了几种可以用作全面减肥计划的一部分的减肥药物。然而，这些药物中的许多药物具有严重的不良副作用。当微创方法已经失败，并且患者处于肥胖相关的发病率或死亡率的高风险中时，在仔细选择的临床上严重肥胖的患者中，减肥手术是一项选择。然而，这些治疗是高风险的，并且仅适合于有限数量的患者。希望减肥的不仅是肥胖的受试者。体重在建议范围内的人(例如，在建议范围的上部分)可能希望减轻其重量以使其更接近理想重量。因此，仍然需要可以用于在超重和肥胖的受试者中实现重量减轻的试剂。PYY是由肠道的L细胞产生的36个氨基酸的肽，其中发现其在大肠和直肠中浓度最高。两种内源性形式PYY和PYY3-36被释放到循环中。通过用二肽基肽酶IV(DPP-IV)切割PYY的Tyr-Pro氨基端残基来进一步产生PYY3-36。PYY3-36与受体的Y家族的Y2受体结合(DeSilva和Bloom,《肠肝杂志(GutLiver)》,2012,6,p10-20)。研究已经显示，向啮齿动物和人外周施用PYY3-36会导致显著的食物摄入量抑制，从而导致PYY类似物可以用于治疗如肥胖症等病状的前景(参见例如，Batterham等人,《自然(Nature)》,2002,418,p650-654；Batterham等人,《新英格兰医学杂志》,2003,349,p941-948)。在存在证据表明PYY能够恢复2型糖尿病中受损的胰岛素和胰高血糖素分泌后，PYY还与改变受试者的代谢有关并且被提议用于治疗2型糖尿病。肥胖与糖尿病之间的关系复杂，因为超重会增加患糖尿病的风险并且患糖尿病会增加超重的可能性。这两种病状之间的关系是其中PYY发挥越来越公认的作用的关系。WO2011/092473和WO2012/101413(帝国创新有限公司(ImperialInnovationsLimited))公开了某些PYY类似物。然而，仍然需要具有适合性质的另外的化合物，使得其作为有效的治疗剂治疗或预防能量代谢病症(如肥胖症和/或糖尿病)。
技术实现思路
第一方面，本专利技术提供了一种PYY类似物，所述PYY类似物在以下方面不同于天然人PYY序列(Tyr1Pro2Ile3Lys4Pro5Glu6Ala7Pro8Gly9Glu10Asp11Ala12Ser13Pro14Glu15Glu16Leu17Asn18Arg19Tyr20Tyr21Ala22Ser23Leu24Arg25His26Tyr27Leu28Asn29Leu30Val31Thr32Arg33Gln34Arg35Tyr36；SEQIDNO:1)：-Ser23被Ala23、Glu23、Lys23、Gln23或AIB23(优选地Ala23)取代并且所述PYY类似物可以在以下另外的方面中的一个或多个方面进一步不同于所述天然人PYY序列：-Tyr1缺失，-残基2到9、13到16、20、21、24、25或26中的一个或多个残基经受保守取代，-Glu10被Ala10、Lys10或Gln10取代-Asp11被Gly11取代-Ala12被AIB12取代-Leu17被Ile17或AIB17取代-Asn18被Leu18、AIB18或Ala18取代-Arg19被His19或Lys19取代-Ala22被Val22或Ile22取代-Tyr27被Phe27取代-Leu30被His30取代-Val31被Leu31取代并且其中C端残基任选地终止于伯酰胺(-C(O)NH2)基代替羧酸基(-CO2H)；或化合物的衍生物；或所述化合物或所述衍生物的盐。本专利技术基于以下发现：还可以向受试者施用其中具体氨基酸残基缺失和/或被取代的PYY类似物以引起食物摄入量减少、卡路里摄入量减少、食欲减少和能量代谢改变。在许多情况下，与天然PYY相比，本专利技术的PYY类似物显示出改善的效力和/或更长的作用持续时间和/或更少的副作用。本专利技术的PYY类似物也特别适合于与GLP-1受体的激动剂用于组合疗法。这是因为PYY和GLP-1类似物具有广泛相容的和类似的化学成分，所述化学成分使其适合于组合调配，因此其可以方便地以单次注射的形式施用。另外，PYY类似物和GLP-1类似物通过不同且分开的机制抑制食欲，并且因此与单独用任一种试剂治疗相比，接受组合疗法的患者不易于‘逃逸’期望的药物作用。最后，不同的作用机制允许对食欲抑止产生累加或协同效应，从而使疗法更具效力。另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括根据本专利技术的PYY类似物和药学上可接受的载剂以及任选地另外的治疗剂。另一方面，本专利技术提供了一种用作药物的根据本专利技术的PYY类似物或包括所述PYY类似物的药物组合物。所述PYY类似物或药物组合物发现用于预防或治疗受试者的如糖尿病和/或肥胖症等能量代谢病症、用于预防胰岛功能丧失和/或用于恢复胰岛功能。另一方面，本专利技术提供了一种用于制备用于预防或治疗受试者的如糖尿病和/或肥胖症等能量代谢病症、用于预防胰岛功能丧本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种PYY类似物，所述PYY类似物在以下方面不同于天然人PYY序列(Tyr1 Pro2 Ile3Lys4 Pro5 Glu6 Ala7 Pro8 Gly9 Glu10 Asp11 Ala12 Ser13 Pro14Glu15 Glu16 Leu17Asn18 Arg19 Tyr20 Tyr21 Ala22 Ser23 Leu24 Arg25 His26Tyr27 Leu28 Asn29 Leu30Val31 Thr32 Arg33 Gln34 Arg35 Tyr36；SEQ ID NO:1)：/nSer23被Ala23、Glu23、Lys23、Gln23或AIB23(优选地Ala23)取代/n并且所述PYY类似物可能在以下另外的方面中的一个或多个方面进一步不同于所述天然人PYY序列：/nTyr1缺失，/n残基2到9、13到16、20、21、24、25或26中的一个或多个残基经受保守取代，/nGlu10被Ala10、Lys10或Gln10取代/nAsp11被Gly11取代/nAla12被AIB12取代/nLeu17被Ile17或AIB17取代/nAsn18被Leu18、AIB18或Ala18取代/nArg19被His19或Lys19取代/nAla22被Val22或Ile22取代/nTyr27被Phe27取代/nLeu30被His30取代/nVal31被Leu31取代/n并且其中C端残基任选地终止于伯酰胺(-C(O)NH...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171204 GB 1720188.01.一种PYY类似物，所述PYY类似物在以下方面不同于天然人PYY序列(Tyr1Pro2Ile3Lys4Pro5Glu6Ala7Pro8Gly9Glu10Asp11Ala12Ser13Pro14Glu15Glu16Leu17Asn18Arg19Tyr20Tyr21Ala22Ser23Leu24Arg25His26Tyr27Leu28Asn29Leu30Val31Thr32Arg33Gln34Arg35Tyr36；SEQIDNO:1)：
Ser23被Ala23、Glu23、Lys23、Gln23或AIB23(优选地Ala23)取代
并且所述PYY类似物可能在以下另外的方面中的一个或多个方面进一步不同于所述天然人PYY序列：
Tyr1缺失，
残基2到9、13到16、20、21、24、25或26中的一个或多个残基经受保守取代，
Glu10被Ala10、Lys10或Gln10取代
Asp11被Gly11取代
Ala12被AIB12取代
Leu17被Ile17或AIB17取代
Asn18被Leu18、AIB18或Ala18取代
Arg19被His19或Lys19取代
Ala22被Val22或Ile22取代
Tyr27被Phe27取代
Leu30被His30取代
Val31被Leu31取代
并且其中C端残基任选地终止于伯酰胺(-C(O)NH2)基代替羧酸基(-CO2H)；
或化合物的衍生物；或所述化合物或所述衍生物的盐。


2.根据权利要求1所述的PYY类似物，其中
Tyr1缺失
残基2到9、13到16、20、21、24、25、26、28、29、32、33、34和35是未经取代的。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的PYY类似物，其中
Glu10未经取代或被Lys10或Gln10取代
Asp11被Gly11取代
残基12是未经取代的
Leu17是未经取代的
Asn18被Leu18、AIB18或Ala18取代
Arg19被His19取代
Ala22是未经取代的
Ser23被Ala23、Glu23、Ala23或AIB23取代
Tyr27被Phe27取代
Leu30被His30取代
Val31未经取代或被Leu31取代。


4.根据权利要求1或2所述的PYY类似物，其中
Glu10是未经取代的
Asp11被Gly11取代
残基12是未经取代的
Leu17是未经取代的
Asn18未经取代或被Leu18取代
Arg19是His19
Ala22是未经取代的
Ser23被Ala23取代
Tyr27被Phe27取代
Leu30被His30取代
Val31未经取代或被Leu31取代。


5.根据权利要求1或权利要求2所述的PYY类似物，其中
Asp11被Gly11取代。


6.根据权利要求1、2或5所述的PYY类似物，其中
Asn18被AIB18、Ala18或Leu18取代，优选地被Leu18取代。


7.根据权利要求1、2、5或6所述的PYY类似物，其中
Leu30被His30取代。


8.根据权利要求1、2、5、6或7所述的PYY类似物，其中
Val31是未经取代的。


9.根据权利要求1、2、5、6、7或8所述的PYY类似物，其中
Tyr1缺失。


10.根据权利要求1、2、5、6、7、8或9所述的PYY类似物，其中所述C端残基终止于伯酰胺基(-C(O)NH2)代替羧酸基(-CO2H)。


11.根据权利要求1、2、5、6、7、8或9所述的PYY类似物，其中
Ser23被Glu23取代。

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【专利技术属性】
技术研发人员：S·R·布鲁姆，
申请(专利权)人：IP二IPO创新有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB