一种卢美哌隆的制备方法及其中间体技术

本发明专利技术提供一种卢美哌隆的制备方法及其中间体，包括以6‑溴‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑吡啶并[4,3‑b]吲哚化合物1为起始原料，得到化合物2，再经Boc保护得到化合物3，然后化合物3先与2‑氯‑N‑甲基乙酰胺得到化合物4，接着先通过分子内乌尔曼偶联反应环合得到化合物5；化合物5利用硼烷还原得到化合物6，然后脱Boc保护并成盐得到美哌隆关键中间体化合物7，或一锅法还原脱保护然后成盐得到中间体化合物7；利用中间体化合物7与化合物8通过还原胺化缩合得到化合物9，最后与4‑氟苯基格氏试剂反应得到卢美哌隆产品化合物10，反应路线如下所示：

【技术实现步骤摘要】
一种卢美哌隆的制备方法及其中间体
本专利技术属于医药化工领域，涉及用于治疗精神分裂症新药卢美哌隆的制备方法。
技术介绍
卢美哌隆(Lumateperone，代码ITI-007)是Intra-CellularTherapies生物制药公司开发的一种结合强效5-HT2A受体拮抗剂、多巴胺受体磷酸化调节剂(DPPM)、谷氨酸调节剂以及5-羟色胺再摄取抑制剂于一身的新药，可用于治疗急性及残留型精神分裂症，同时还具有改善睡眠质量的效果，并能减少精神分裂症的阴性症状，对抑郁、焦虑以及与受损的社会功能相关的其他症状也有一定效果，若该药最终获批上市，则有望成为多靶点抗精神分裂药物领域的一大突破，为广大精神分裂症患者带来新的希望。卢美哌隆化学名为：1-(4-氟苯基)-4-[(6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,7,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(9H)-基]-1-丁酮，结构式如下：J.Med.Chem.杂志2014年57卷2670-2682页综述了一代卢美哌隆的合成路线，利用3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮为起始原料，先经过亚硝基化、锌粉还原反应后与N-乙氧羰基-4-哌啶酮完成环合反应得到2-氧代-2,3,9,10-四氢-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(7H)-甲酸乙酯，然后利用氰基硼氢化钠还原双键，在碘甲烷作用下甲基化，然后利用硼烷还原酰胺羰基，接着水解脱去乙氧羰基得到关键母环中间体cis-2,3,6b,7,8,9,10,10a-八氢-3-甲基-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉。然后将该中间体与4-氯-1-(4-氟苯基)-1-丁酮缩合，得到cis-卢美哌隆，再制备柱分离得到卢美哌隆产品，最后将其制成对卢美哌隆对甲苯磺酸盐的形式纯化分离出来，反应路线如下所示：该文章还报道了卢美哌隆的二代合成路线，先利用2-溴苯肼盐酸盐和4-哌啶酮水合物盐酸盐发生环合反应，接着双键经硅氢还原和氨基保护反应后与二苯甲酮亚胺发生钯催化的偶联反应，然后与溴乙酸乙酯缩合并一锅法酸解脱保护环合得到cis-2-氧代-2,3,6b,7,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(9H)-甲酸乙酯，在经过甲基化、硼烷还原和碱解反应得到关键母环中间体cis-2,3,6b,7,8,9,10,10a-八氢-3-甲基-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉，最后与-氯-1-(4-氟苯基)-1-丁酮缩合并制备分离得到卢美哌隆卢美哌隆对甲苯磺酸产品，反应路线如下所示：总体来说，这两种合成卢美哌隆的方法步骤过长，路线中间体都为消旋体最终产品需要制备分离，选择性差收率较低，路线成本较高；最后一步胺烷基化反应关键中间体与4-氯-1-(4-氟苯基)-1-丁酮的缩合反应反应收率较低，并且由于苄位羰基活性较高的影响，副反应较多容易产生杂质；总体来说，该方法用于工艺生产仍然具有一定局限性，缺乏竞争力，仍然需要寻找工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的方法。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种用于制备卢美哌隆的方法，本专利技术的制备工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。本专利技术的目的之一是提供一种卢美哌隆中间体化合物3的制备方法，采取如下的技术方案：一种卢美哌隆中间体化合物3的制备方法，包括如下步骤：(1)将化合物1通过不对称氢化或酶催化还原反应还原双键，然后一锅法与酸成盐得到化合物2；所述的酸为D或L-扁桃酸、D或L-苹果酸、D或L-樟脑磺酸、D或L-酒石酸或D或L-DTTA；(2)将化合物2的氨基选择性Boc保护，得到中间体化合物3；进一步地，所述步骤(1)中的氢化还原反应中，催化剂选用二氯(对伞花烃)钌(II)、二碘(对伞花烃)钌(II)或醋酸铑，配体选用S-BINAP、(S)-XylBINAP、S-Sunphos、JosiphosSL-J505-1或JosiphosSL-J505-2；添加的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；反应溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；氢气压力0.1～20.0Mpa；反应温度为20～90℃。进一步地，所述步骤(1)中酶催化还原反应中，用到的烯烃还原酶型号选自OYEs、OPR1或OPR3；辅酶为NADP；还原剂试剂选自乙醇、葡萄糖或异丙醇；选择的反应体系为DMSO、乙醇、异丙醇或水及它们的混合溶液；选择的缓冲剂为磷酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、Tris·HCl或它们之间组成的混合溶液；反应温度为20～35℃。进一步地，所述步骤(2)中Boc保护反应中，碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷或甲苯；反应温度为-15～90℃。本专利技术的目的之二是提供卢美哌隆中间体化合物7的制备方法，采用如下的技术方案：卢美哌隆中间体化合物7的制备方法，包括如下步骤：(1)将化合物3在碱的作用下和2-氯-N-甲基乙酰胺缩合得到化合物4；(2)将化合物4在铜盐和配体的作用下发生分子内乌尔曼偶联反应环合得到化合物5；(3)将化合物5在还原剂作用下还原得到化合物6；(4)将化合物6在酸作用下脱保护并成盐得到中间体化合物7；进一步地，所述的步骤(1)中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、二异丙基乙胺、三乙胺、DBU、DABCO或N-甲基吗啉；不加催化剂或催化剂选用苄基三乙基氯化铵、碘化钠、碘化钾或TBAB；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或1,4-二氧六环；反应温度为-15～110℃。进一步地，所述的步骤(2)乌尔曼偶联反应中，选用的催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜；不加配体或配体选自TMEDA、N,N'-二甲基乙二胺、乙酰丙酮或二苯甲酰基甲烷；碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺或DBU；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯；反应温度为20～180℃。进一步地，所述步骤(3)还原反应中，还原剂选自硼烷或硼烷二甲硫醚络合物；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯；反应温度为-15～110℃。进一步地，所述步骤(4)脱保护成盐反应中，脱保护试剂选自盐酸或氯化亚砜；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈或甲苯；反应温度为0～110℃。本专利技术的目的之三是提供卢美哌隆中间体化合物7的另一种制备方法，采取如下的技术方案:卢美哌本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种卢美哌隆中间体化合物3的制备方法，其特征在于包括如下步骤：/n(1)将化合物1通过不对称氢化或酶催化还原反应还原双键，然后一锅法与酸成盐得到化合物2；/n

【技术特征摘要】
1.一种卢美哌隆中间体化合物3的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将化合物1通过不对称氢化或酶催化还原反应还原双键，然后一锅法与酸成盐得到化合物2；



所述的酸为D或L-扁桃酸、D或L-苹果酸、D或L-樟脑磺酸、D或L-酒石酸或D或L-DTTA；
(2)将化合物2的氨基选择性Boc保护，得到中间体化合物3；





2.根据权利要求1所述的卢美哌隆中间体化合物3的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中的氢化还原反应中，催化剂选用二氯(对伞花烃)钌(II)、二碘(对伞花烃)钌(II)或醋酸铑，配体选用S-BINAP、(S)-XylBINAP、S-Sunphos、JosiphosSL-J505-1或JosiphosSL-J505-2；添加的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；反应溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；氢气压力0.1～20.0Mpa；反应温度为20～90℃；或所述步骤(1)中酶催化还原反应中，用到的烯烃还原酶型号选自OYEs、OPR1或OPR3；辅酶为NADP；还原剂试剂选自乙醇、葡萄糖或异丙醇；选择的反应体系为DMSO、乙醇、异丙醇或水及它们的混合溶液；选择的缓冲剂为磷酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、Tris·HCl或它们之间组成的混合溶液；反应温度为20～35℃；所述步骤(2)中Boc保护反应中，碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷或甲苯；反应温度为-15～90℃。


3.卢美哌隆新新中间体化合物，其特征在于如下结构式：





4.一种卢美哌隆中间体化合物7的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将化合物3在碱的作用下和2-氯-N-甲基乙酰胺缩合得到化合物4；



(2)将化合物4在铜盐和配体的作用下发生分子内乌尔曼偶联反应环合得到化合物5；



(3)将化合物5在还原剂作用下还原得到化合物6；



(4)将化合物6在酸作用下脱保护并成盐得到中间体化合物7；





5.根据权利要求4所述的卢美哌隆中间体化合物7的制备方法，其特征在于所述的步骤(1)中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、二异丙基乙胺、三乙胺、DBU、DABCO或N-甲基吗啉；不加催化剂或催化剂选用苄基三乙基氯化铵、碘化钠、碘化钾或TBAB；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或1,4-二氧六环；反应温度为-15～110℃；所述的步骤(2)乌尔曼偶联反应中，选用的催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜；不加配体或配体选自TMEDA、N,N'-二甲基乙二胺、乙酰丙酮或二苯甲酰基甲烷；碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑旭春，张一平，吴怡华，
申请(专利权)人：杭州科巢生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33