吡啶并［3’，2’：6,7］吖庚因并［4,3,2-cd］异吲哚酮类衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，公开了一类吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2‑

【技术实现步骤摘要】
吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚酮类衍生物及其应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚酮类衍生物及其应用，特别是作为BET蛋白抑制剂的用途。
技术介绍
近年来，肿瘤成为全球范围内导致人类死亡的主要原因之一。肿瘤普遍具有总体治愈率低且复发率高等特点，因此预防、治疗以及抑制肿瘤复发具有重要的科研价值，实现肿瘤的预防和治愈具有相当的紧迫性和挑战性。表观遗传(Epigenetics)是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变，且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。基因表达的表观遗传调节是一个动态和可逆的过程，建立正常的细胞表型，有助于对人类疾病的了解。表观遗传学和表观遗传治疗现已迅速成为药物发现中最具潜力的领域之一。表观遗传的作用机制包括DNA甲基化、非编码RNA调控、组蛋白翻译后修饰(post-translationalmodifications,PTMs)以及染色质重构等。组蛋白翻译后修饰在表观遗传调控中有着重要的地位，它建立并维持基因表达的顺序。在组蛋白尾部暴露的赖氨酸残基上甲基化和乙酰化是最主要的组蛋白修饰方式，其中组蛋白乙酰化可以精确调节细胞中染色质的结构和组蛋白结合基因的表达。该方式在不引起DNA碱基序列改变的情况下，使基因功能发生了可遗传的变化并最终导致表型的变化。组蛋白乙酰化状态主要受组蛋白乙酰转移酶(histoneacetyltransferases,HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases,HDACs)调节。Bromodomains(BRDs)是能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸残基的保守蛋白结构域。BRDs存在于不同的蛋白质中，对染色质组装和基因转录起着关键的调控作用。BRDs小分子抑制剂能够干扰BRDs结构域与乙酰化赖氨酸的特异性结合，从而阻断或部分阻断乙酰化赖氨酸在基因转录和调节染色质结构方面的作用。BRDs已被证明是高度可适配的靶点，而作用于BRDs的小分子抑制剂在疾病治疗中也有着广阔的应用前景，这进一步增进了科研工作者对BRDs蛋白及相关疾病的认知。近年来，BRDs已成为流行的药物靶标，人类BRDs家族成员的生物学功能和疾病适应症也得到了详尽的阐述。BRDs蛋白与疾病的关联促进了以药物发现为目标的BRDs抑制剂的开发。这些小分子抑制剂主要有两方面的应用：首先，这些分子可以作为化学探针，探索BRDs蛋白在染色质信号通路及转录激活和沉默过程的生物学功能；其次，这些分子具有治疗各种人类疾病的潜力。BRDs小分子抑制剂的转化研究目前主要集中在BET家族，其家族包含BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，研究人员正致力于开发高效和高选择性的BET抑制剂。新的BET抑制剂的出现将推进对疾病背景下转录调节知识的了解，并可能作为新的表观遗传学治疗药物来治疗许多临床疾病，如癌症、炎症性疾病、自身免疫病以及心血管疾病等。
技术实现思路
本专利技术通过研究BET蛋白的晶体结构模型以及总结BET的构效关系，设计并合成了吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚酮类衍生物及其应用，药理试验结果表明：本专利技术的化合物具有良好的BET蛋白抑制活性，具有良好的应用前景。为解决现有技术问题，本专利技术采取的技术方案为：通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：通式如下所示其中，R1为氢或烷基；A为单键、-CO-、-COO-、CONH-、-SO2-、-(CH2)1-10、-(CH2)1-10O(CH2)1-10-、-(CH2)0-10C(CH3)(CH2)0-10-、-(CH2)0-10C(CH2CH2)(CH2)1-10-、-(CH2)1-10NH(CH2)0-10-、-(CH2)0-10C(CH2CH2)(CH2)1-10-或-(CH2)1-10NH(CH2)0-10-；R2为氢、烷基、烯基、炔基、联苯、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；当为联苯、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het时，可被以下基团取代：卤素、-CN、-OH、-CF3、OCF3、-OR5、OCF3-SH、-SR5、-NH2、-NHR5、-NR52、-NHCOR5、-NHSO2R5、-NRSO2R5、-COR5、-COOR5、-CONHR5、-CON(R52)、-CONH(CH2)1-10N(R52)、-CONR52、-CON(R52)O、-CONH(CH2)1-10N(R52)O、-CON(R52)NR5、-CON(R52)NCOOR5、-CONH(CH2)1-10N(R52)NR5或-CONH(CH2)1-10N(R52)NCOOR5；R3和R4均可为氢、卤素、羟基、氰基、联苯、芳烷基、二芳基烷基、芳基、Het、-NHR5、-OR5、-NH(CH2)1-10Het、-O(CH2)1-10Het、-NH(CH2)1-10OR5、-O(CH2)1-10OR5、-NH(CH2)1-10NHR5、-O(CH2)1-10NHR5、-CONHR5、-NH(CH2)1-10NR52、-O(CH2)1-10NR52、-CONHHet、-COOR5、-COOHet、-NHCOOR5、-NHCOOHet、-NHCONHR5或-NHCONHHet中任一种；R5表示氢或烷基；所述芳基为含苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其苯基、萘基、苊基或四氢萘基上均可任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、含苯基的碳环、含萘基的碳环、含苊基的碳环、含四氢萘基的碳环或Het；所述Het均选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环基或苯并[d][1,3]二氧戊环基的双环杂环；各单环杂环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、C3-C8的脂肪族碳环、四氢吡咯基、吗啉基、烷氧基吗啉基、哌嗪基、哌啶基或烷氨基哌啶基；所述烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；所述烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；所述烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式如下所示/n

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式如下所示



其中，R1为氢或烷基；
A为单键、-CO-、-COO-、CONH-、-SO2-、-(CH2)1-10、-(CH2)1-10O(CH2)1-10-、-(CH2)0-10C(CH3)(CH2)0-10-、-(CH2)0-10C(CH2CH2)(CH2)1-10-、-(CH2)1-10NH(CH2)0-10-、-(CH2)0-10C(CH2CH2)(CH2)1-10-或-(CH2)1-10NH(CH2)0-10-；
R2为氢、烷基、烯基、炔基、联苯、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；当为联苯、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het时，可被以下基团取代：卤素、-CN、-OH、-CF3、OCF3、-OR5、OCF3-SH、-SR5、-NH2、-NHR5、-NR52、-NHCOR5、-NHSO2R5、-NRSO2R5、-COR5、-COOR5、-CONHR5、-CON(R52)、-CONH(CH2)1-10N(R52)、-CONR52、-CON(R52)O、-CONH(CH2)1-10N(R52)O、-CON(R52)NR5、-CON(R52)NCOOR5、-CONH(CH2)1-10N(R52)NR5或-CONH(CH2)1-10N(R52)NCOOR5；
R3和R4均可为氢、卤素、羟基、氰基、联苯、芳烷基、二芳基烷基、芳基、Het、-NHR5、-OR5、-NH(CH2)1-10Het、-O(CH2)1-10Het、-NH(CH2)1-10OR5、-O(CH2)1-10OR5、-NH(CH2)1-10NHR5、-O(CH2)1-10NHR5、-CONHR5、-NH(CH2)1-10NR52、-O(CH2)1-10NR52、-CONHHet、-COOR5、-COOHet、-NHCOOR5、-NHCOOHet、-NHCONHR5或-NHCONHHet中任一种；
R5表示氢或烷基；
所述芳基为含苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其苯基、萘基、苊基或四氢萘基上均可任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、含苯基的碳环、含萘基的碳环、含苊基的碳环、含四氢萘基的碳环或Het；
所述Het均选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环基或苯并[d][1,3]二氧戊环基的双环杂环；各单环杂环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、C3-C8的脂肪族碳环、四氢吡咯基、吗啉基、烷氧基吗啉基、哌嗪基、哌啶基或烷氨基哌啶基；
所述烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
所述烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；
所述烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氮取代；
所述卤素为选自氟、氯或溴。


2.权利要求1所述的的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、异丁基、叔丁基或环戊基；
A为单键、-CO-、-COO-、CONH-、-SO2-、-(CH2)1-10、-(CH2)1-10O(CH2)1-10-、-C(CH3)(CH2)0-10-或-C(CH2CH2)(CH2)1-10-；
R2为氢、烷基、烯基、炔基、联苯、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；当为联苯、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het时，芳烷基、芳基或Het均可被以下基团取代：卤素、-CN、-OH、-CF3、OCF3、-OR5、OCF3-SH、-SR5、-NH2、-NHR5、-NR52、-NHCOR5、-NHSO2R5、-NRSO2R5、-COR5、-COOR5、-CONHR5、-CON(R52)、-CONH(CH2)1-10N(R52)、-CONR52、-CON(R52)O、-CONH(CH2)1-10N(R52)O、-CON(R52)NR5、-CON(R52)NCOOR5、-CONH(CH2)1-10N(R52)NR5或-CONH(CH2)1-10N(R52)NCOOR5；
R3和R4表示氢、卤素、羟基、氰基、芳烷基、芳基、Het、-NHR5、-OR5、-NH(CH2)1-10Het、-O(CH2)1-10Het、-NH(CH2)1-10OR5、-O(CH2)1-10OR5、-NH(CH2)1-10NHR5、-O(CH2)1-10NHR5、-CONHR5、-NH(CH2)1-10NR52、-O(CH2)1-10NR52、-CONHHet、-COOR5、-COOHet、-NHCOOR5、-NHCOOHet、-NHCONHR5或-NHCONHHet；
R5表示氢或烷基；
所述芳基为含自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其苯基、萘基、苊基或四氢萘基上均可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、含苯基的碳环、含萘基的碳环或Het；
所述Het均选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环基或苯并[d][1,3]二氧戊环基的双环杂环；各单环杂环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、C3-C8的脂肪族碳环、四氢吡咯基、吗啉基、烷氧基吗啉基、哌嗪基、哌啶基或烷氨基哌啶基；
所述烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子均可任选被氮取代；
所述卤素为选自氟、氯、或溴。


3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1为氢、甲基、乙基或环丙基；
A为单键、-CH2-、-CO-、-C(CH3)-、-C(CH2CH2)-或-SO2-；
R2为氢、甲基、乙基、环己基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、3-甲基丁基-2-烯基、烯丙基、吡啶基、苯基、对氯苯基、2,6-二氟苯基、2,4-二氟苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、间三氟甲基苯基、对腈基苯基、间腈基苯基、对磺酰基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-溴-5-甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、喹啉-4-基、间硝基苯基、间氨基苯基、间乙氨基苯基、3-二乙氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、3-甲磺酰胺基苯基、3-(2-乙氧基-2-氧代乙氨基)苯基、3-氨基甲酰基苯基、3-(甲氧基碳基)苯基、3-(羟基碳基)苯基、3-((2-吗啉基乙基)碳基)苯基、3-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)碳基)苯基、3-((5-甲基-1H-吡唑基-3-基)碳基)苯基、3-((5-甲基噻唑基-2-基)碳基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-碳基)苯基、3-(吗啉-4-碳基)苯基、3-((1-甲基哌啶-4-基)碳基)苯基、3-(哌啶-1-碳基)苯基、3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-碳基)苯基、3-(4-(2-羟乙基)哌嗪基-1-碳基)苯基、3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪基-1-碳基)苯基、3-((2-甲氧基乙基)碳基)苯基、3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)碳基)苯基，或3-((2-(哌啶-1-基)乙基)碳基)苯基；
R3和R4为氢、氟、氯、1-甲基-1H-吡唑-4-基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯氨基、乙酰氨基、四氢-2H-吡喃-4-碳基氨基，或4-吗啉基苯氨基。


4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-1)、
1-乙基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-2)、
8-氯-1,6-二甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-3)、
1,6-二甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-4)、
6-乙基-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-5)、
1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-6)、
5-((4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)氨基)-1,6-二甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-7)、
N-(1,6-二甲基-2-氧代-2,6-二氢-1H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-9-基)乙酰胺(I-8)、
N-(1,6-二甲基-2-氧代-2,6-二氢-1H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-9-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(I-9)、
1,6-二甲基-9-((4-吗琳基苯基)氨基)-1,6-二甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-10)、
N-(1,6-二甲基-2-氧代-2,6-二氢-1H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-5-基)乙酰胺(I-11)、
1-甲基-6-(苯磺酰氯)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-12)、
1-甲基-6-(1-苯乙基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈亚东，陆涛，吴照球，姜飞，李慧丽，马宇，崔勇，李红玫，张智敏，陈海芳，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32