一种丁苯酞的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种丁苯酞的制备方法，该方法以邻苯二甲酸酐为起始物料，通过缩合、水解、还原和酯化反应制备得到丁苯酞。本发明专利技术的制备方法，反应原料易得，操作简单，反应条件相对温和，对设备要求低，无需精馏即可得纯度大于99.80％的符合药用要求的原料药，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种丁苯酞的制备方法
本专利技术属于医药化合物制备
，具体涉及一种丁苯酞的制备方法。
技术介绍
丁苯酞，又名芹菜甲素，英文名：dl-3-n-butylphthalide，化学名：消旋-3-正丁基苯酞，化学结构式为：该药物是中国研发的化学一类新药，通过重构脑缺血区微循环、抑制神经细胞凋亡、保护线粒体、清除自由基、抗血小板聚集、抑制血栓形成、降低炎症反应、保护血管内皮细胞等作用，阻断缺血性脑损伤的多个病理环节，改善急性缺血性脑卒中神经功能缺损，提高患者生活能力和生存质量。关于丁苯酞的制备方法，文献报道的方法主要有：中国专利CN101962374公开了一种丁苯酞的制备方法，使用邻苯二甲酸酐为原料，通过与卤代丁烷的格氏试剂加成得到中间体邻戊酰基苯甲酸，再经硼氢化钠还原，酸性环合得到丁苯酞。该方法所用格氏试剂是固液混合物，相当活泼，而格氏试剂需要滴加到含有邻苯二甲酸酐的低温(-10℃以下)体系中，格氏试剂转移困难，格氏试剂制备和使用中存在重大安全隐患，副产物多，涉及低温反应，对反应设备要求高，得到的中间体是液体，纯化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种丁苯酞的制备方法，包括如下步骤：/n(1)化合物I与戊酸酐进行缩合反应，得到化合物II；/n

【技术特征摘要】
1.一种丁苯酞的制备方法，包括如下步骤：
(1)化合物I与戊酸酐进行缩合反应，得到化合物II；



(2)将步骤(1)的化合物II进行水解反应，得到化合物III；



(3)将步骤(2)得到的化合物III依次经还原反应、环合反应1以及开环反应，得到化合物IV；



(4)将步骤(3)得到的化合物IV经环合反应2，得到化合物V即丁苯酞；



其中，化合物III中M1和化合物IV中M2各自独立地为碱金属离子，优选地为钠离子、钾离子或锂离子。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中，化合物I在催化剂的作用下与戊酸酐反应，得到化合物II；这里，所述的催化剂选自乙酸钠、丙酸钠、丁酸钠、戊酸钠中的任意一种，优选地，催化剂为戊酸钠；
所述化合物I:戊酸酐:催化剂的摩尔比为1:1～3:0.2～2，优选地，所述化合物I:戊酸酐:催化剂的摩尔比为1:1～2:0.2～1。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中，将化合物I、戊酸酐和部分戊酸钠混合反应，所述反应的温度为130～160℃，优选地为135～145℃；然后加入余下的戊酸钠继续反应，所述继续反应的温度为160～190℃，优选地为175～185℃。


4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中，将化合物I、戊酸酐和部分戊酸钠混合，在温度为135～145℃的条件下进行反应，直到无气体产生为止，然后将余下的戊酸钠加入到反应体系中，在温度为175～185℃保温并继续反应1小时，得到化合物II。


5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中，化合物II用碱性物质进行水解反应，得到化合物III；优选地，化合物II用碱性物质在反应溶剂中进行水解反应，得到化合物III；这里，所述反应溶剂选自水、甲醇和乙醇中的至少一种，优选反应溶剂为甲醇；所述碱性物质选自氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸锂和碳酸钠中的一种或两种，优选地，碱性物质为氢氧化钠。


6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中，所述水解反应的反应温度为0℃～100℃，优选地，反应温度为25℃～35℃；或
所述水解反应完成后，经结晶步骤得到化合物III，这里，结晶步骤使用的结晶溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种，优选结晶溶剂为甲基叔丁基醚；
更优选地，所述步骤(2)中，将化合物II加入到氢氧化钠的甲醇溶液中，在25℃～35℃下进行...

【专利技术属性】
技术研发人员：张利军，徐镜人，蔡伟，钱斌，温少鹏，朱晶，鲍美玲，陈凤琴，石莹，董志奎，
申请(专利权)人：扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32