用于合成肺衣酸及其类似物的方法技术

在本发明专利技术中，可以在化学合成方法中简单、经济且有效地合成作为从南极地衣Stereocaulon alpinum的提取物中分离出的五种酚类地衣代谢产物并且选择性抑制PTP1B的肺衣酸及其四种类似物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于合成肺衣酸及其类似物的方法
本专利技术涉及用于合成肺衣酸及其类似物的方法，并且更具体地涉及以简单、经济且有效的方式合成肺衣酸及其类似物的方法，所述肺衣酸及其类似物展现出选择性抑制PTP1B的作用。
技术介绍
已知地衣会产生与高等植物的次生代谢产物不同的独特次生代谢产物(Ingolfsdottir,K.,Phytochemistry,61:729,2002)。由地衣产生的次生代谢产物大多是缩酚酸、缩酚酸环醚和二苯并呋喃，并且这些化合物被认为与地衣的低生长率相关(Kumar,K.C.S.等人,J.Nat.Prod.,62:817,1999；Huneck,S.,Naturwissenschaften,86:559,1999)。此外，筛选过程指示了地衣代谢产物的各种生物活性，包括抗生素、抗分枝杆菌、抗病毒、镇痛和解热特性(Ingolfsdottir,K.,Phytochemistry,61:729,2002；Kumar,K.C.S.等人,J.Nat.Prod.,62:817,1999)。因此，增加了使用地衣代谢产物开发药物的兴趣。近年来，据报道从南极地衣中提取的代谢产物具有多种生物活性，诸如抗生素、抗分枝杆菌、抗病毒、抗炎、抗过敏、解热、抗增殖和细胞毒性作用(OksanenI,ApplMicrobiolBiotechnol2006；73:723-34)。另外，这些代谢产物广泛用于天然化妆品和药物领域，并且与工业产品相比已知具有很少的副作用。然而，尚无关于具有药学潜力的地衣和类似物种中生物活性物质的健康促进特性的足够信息。在2009年，KoreaPolarResearchInstitute从地衣Stereocaulonalpinum中提取出五种酚类地衣代谢产物，鉴定了这些代谢产物的结构，并且然后证实这些代谢产物选择性对蛋白质酪氨酸磷酸酶家族成员PTP1B起作用，并且当给予疾病模型动物时展现出抗糖尿病作用。另外，发现作为主要代谢产物的肺衣酸的IC50值为0.87μM。在这些代谢产物中，韩国专利号10-1481140、10-1481141和10-145162公开了三种代谢产物：lobarin、lobastin和肺衣酸钠(sodiumlobarate)。因此，本专利技术的诸位专利技术人进行大量努力，以经济且有效地合成肺衣酸及其类似物(lobastin、lobastin、methyllobarin和sakisacaulonA)，它们是选择性抑制PTP1B的五种酚类地衣代谢产物，并且因此已经发现这五种酚类地衣代谢产物可以通过简单的化学合成方法经济地以高的产率来合成，从而完成本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种以经济且有效的方式合成选择性抑制PTP1B的肺衣酸和肺衣酸类似物(lobastin、lobastin、methyllobarin和sakisacaulonA)的方法。为了实现以上目的，本专利技术提供了一种制备式3或5的肺衣酸类似物的方法，所述方法包括以下步骤：使式10的化合物与式16或21的化合物经受偶联反应，然后进行脱保护反应：[式10][式16][式21][式3][式5]本专利技术还提供了一种制备肺衣酸的方法，所述方法包括保护式3的肺衣酸类似物的羧酸以获得式23的化合物，并且将式23化合物再内酯化以获得式1的肺衣酸：[式1][式23][式3]本专利技术还提供了一种制备肺衣酸类似物的方法，所述方法包括使下式1的肺衣酸与强亲核性强碱或弱亲核性强碱反应以获得所述肺衣酸类似物：[式1]附图说明图1是根据本专利技术一个实施例的式7的化合物的400MHz1H-NMR光谱(在CD3OD中)。图2是根据本专利技术一个实施例的式7的化合物的101MHz13C-NMR(在CD3OD中)。图3是根据本专利技术一个实施例的式9的化合物的400MHz1H-NMR光谱(在丙酮-D6中)。图4是根据本专利技术一个实施例的式9的化合物的101MHz13C-NMR(在丙酮-D6中)。图5是根据本专利技术一个实施例的式10的化合物的600MHz1H-NMR光谱(在CD3OD中)。图6是根据本专利技术一个实施例的式10的化合物的150MHz13C-NMR光谱(在CD3OD中)。图7是根据本专利技术一个实施例的式10的化合物的HMBC光谱(在CD3OD中)。图8是根据本专利技术一个实施例的式12的化合物的400MHz1H-NMR光谱(在CD3OD中)。图9是根据本专利技术一个实施例的式12的化合物的101MHz13C-NMR光谱(在CD3OD中)。图10是根据本专利技术一个实施例的式13的化合物的400MHz1H-NMR光谱(在CD3OD中)。图11是根据本专利技术一个实施例的式13的化合物的101MHz13C-NMR光谱(在CD3OD中)。图12是根据本专利技术一个实施例的式14的化合物的400MHz1H-NMR光谱(在CD3OD中)。图13是根据本专利技术一个实施例的式14的化合物的101MHz13C-NMR光谱(在CD3OD中)。图14是根据本专利技术一个实施例的式15的化合物的400MHz1H-NMR光谱(在CDCl3中)。图15是根据本专利技术一个实施例的式15的化合物的101MHz13C-NMR光谱(在CD3OD中)。图16是根据本专利技术一个实施例的式16的化合物的400MHz1H-NMR光谱(在CD3OD中)。图17是根据本专利技术一个实施例的式16的化合物的101MHz13C-NMR光谱(在CD3OD中)。图18是根据本专利技术一个实施例的式16的化合物的HMBC光谱(在CD3OD中)。图19是根据本专利技术一个实施例的式18的化合物的400MHz1H-NMR光谱(在CD3OD中)。图20是根据本专利技术一个实施例的式18的化合物的101MHz13C-NMR光谱(在CD3OD中)。图21是根据本专利技术一个实施例的式19的化合物的400MHz1H-NMR光谱(在CD3OD中)。图22是根据本专利技术一个实施例的式19的化合物的101MHz13C-NMR光谱(在CD3OD中)。图23是根据本专利技术一个实施例的式20的化合物的400MHz1H-NMR光谱(在CD3OD中)。图24是根据本专利技术一个实施例的式20的化合物的101MHz13C-NMR光谱(在CD3OD中)。图25是根据本专利技术一个实施例的式21的化合物的400MHz1H-NMR光谱(在CD3OD中)。图26是根据本专利技术一个实施例的式21的化合物的101MHz13C-NMR光谱(在CD3OD中)。图27是根据本专利技术一个实施例的式22的化合物的400MHz1H-NMR光谱(在CD3OD中)。图28是根据本专利技术一个实施例的式22的化合物的101MHz13C-NMR(在CD3OD中)。...

【技术保护点】
1.一种制备式3或5的肺衣酸类似物的方法，其包括使式10的化合物与式16或21的化合物经受偶联反应，然后进行脱保护反应：/n[式10]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171229 KR 10-2017-01836741.一种制备式3或5的肺衣酸类似物的方法，其包括使式10的化合物与式16或21的化合物经受偶联反应，然后进行脱保护反应：
[式10]



[式16]



[式21]



[式3]



[式5]





2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式10的化合物是通过包括以下的方法产生的：
(a).通过添加金属甲醇盐使4-卤素邻苯二甲酸酐经受乌尔曼偶联和开环反应来获得式7的化合物；
(b).通过使所述式7的化合物与乙酸酐反应来获得式8的化合物；
(c).通过在溶剂中使所述式8的化合物的甲酯部分经受格氏反应来获得式9的化合物；以及
(d).通过添加含碘乙酸盐阳离子的化合物使所述式9的化合物经受邻碘化来获得所述式10的化合物：
[式7]



[式8]



[式9]



[式10]





3.根据权利要求1所述的方法，其中所述式16的化合物是通过包括以下的方法产生的：
(a).通过保护2,4-二羟基苯甲酸的二羟基和羧酸官能团并且然后通过添加含碘乙酸盐阳离子的化合物使所述2,4-二羟基苯甲酸经受邻碘化来获得式13的化合物；
(b).通过添加戊基硼酸将所述式13的化合物烷基化来获得式14的化合物；
(c).通过在作为溶剂的DMF中用三氯氧磷化合物将所述式14的化合物甲酰化来获得式15的醛化合物；以及
(d).通过在溶剂中使所述式15的化合物与氯过氧苯甲酸反应来获得所述式16的化合物：
[式13]



[式14]



[式15]



[式16]





4.根据权利要求1所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：任挺汉，金一赞，韩世钟，尹义重，李洪锦，李浚赫，金兑勍，吕权柱，
申请(专利权)人：韩国海洋研究院，
类型：发明
国别省市：韩国;KR