喜树碱肽缀合物制造技术

本文提供了喜树碱缀合物、喜树碱‑连接子化合物、喜树碱化合物、其中间体及其制备方法。本文还提供了用本文所述的缀合物治疗癌症和自身免疫疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】喜树碱肽缀合物相关申请的交叉引用本申请要求于2018年4月6日提交的美国临时专利申请号62/653,961的优先权益，该临时专利申请以引用方式整体并入本文。对序列表的引用本申请在名为4500-00111_Sequence_Listing_ST25的文件中包含电子序列表，该文件于2019年7月18日创建并含13KB，其以引用方式并入本文。
技术介绍
围绕使用单克隆抗体(mAb)向肿瘤细胞靶向递送细胞毒素剂，人们有着极大兴趣。虽然已评估了许多不同的药物类别经由抗体的递送，但只有少数几个药物类别被证明作为抗体药物缀合物是足够活性的，同时具有合适的毒性特性，以保证临床开发。受到关注的一个类别是喜树碱。抗体药物缀合物(ADC)的设计是通过通常经由连接子将细胞毒素剂与抗体附连，其涉及对多种因素的考虑，包括药物上用于与连接子附连的缀合柄的存在和用于以条件稳定的方式附连药物到抗体的连接子技术。某些据信缺乏适宜的缀合柄的药物类别已被认为不适合用作ADC。尽管可能可以改性这样的药物以使其包含缀合柄，但这样的改性可能会不利地干扰药物的活性特性(profil本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有下式的喜树碱缀合物：/nL-(Q-D)

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180406 US 62/653,9611.一种具有下式的喜树碱缀合物：
L-(Q-D)p(I)
或其药学上可接受的盐，其中
L为配体单元；
Q为具有选自以下的式的连接子单元：
-Z-A-S*-RL-；-Z-A-LP(S*)-RL-；-Z-A-S*-RL-Y-；或-Z-A-LP(S*)-RL-Y-，
其中Z为延伸子单元，A为键或接头单元；LP为并行接头单元；S*为键或分配剂；
RL为包含2至8个氨基酸的肽；并且
Y为间隔子单元，
D为选自以下的药物单元：



其中
RB为选自以下的成员：-H、-(C1-C4)烷基-OH、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基-NH2、-C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C4烷基、苯基和苯基C1-C4烷基；
RF和RF’各自为独立选自以下的成员：H、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基、C1-C8氨基烷基、C1-C4烷基氨基C1-C8烷基、(C1-C4羟烷基)(C1-C4烷基)氨基C1-C8烷基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C8烷基、C1-C4羟烷基C1-C8氨基烷基、C2-C6杂烷基、C1-C8烷基C(O)-、C1-C8羟烷基C(O)-、C1-C8氨基烷基C(O)-、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C4烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烷基C1-C4烷基、苯基、苯基C1-C4烷基、二苯基C1-C4烷基、杂芳基和杂芳基C1-C4烷基；或者RF和RF’与各自附连的氮原子组合形成具有0至3个取代基的5-、6-或7-元环，所述取代基选自卤素、C1-C4烷基、OH、OC1-C4烷基、NH2、NHC1-C4烷基和N(C1-C4烷基)2；
并且其中RB、RF和RF’的环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基部分被0至3个选自卤素、C1-C4烷基、OH、OC1-C4烷基、NH2、NHC1-C4烷基和N(C1-C4烷基)2的取代基取代；并且
p为约1至约16；
其中Q通过CPT2或CPT5上存在的羟基或胺基团中的任一个附连。


2.权利要求1所述的喜树碱缀合物，其中D具有式CPT2。


3.权利要求1或2所述的喜树碱缀合物，其中RB为-(C1-C4)烷基-OH或-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基-NH2。


4.权利要求3所述的喜树碱缀合物，其中RB为-CH2-OH或-CH2-O-CH2-NH2。


5.权利要求1或2所述的喜树碱缀合物，其中RB为选自以下的成员：C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C4烷基、苯基和苯基C1-C4烷基。


6.权利要求1或2所述的喜树碱缀合物，其中RB为C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基。


7.权利要求1所述的喜树碱缀合物，其中D具有式CPT5。


8.权利要求1或7所述的喜树碱缀合物，其中所述缀合物的所述-Q-D组分具有选自(CPT5iN)、(CPT5iiN)、(CPT5iiiN)、(CPT5ivN)、(CPT5vN)、(CPT5viN)、(CPT5iO)、(CPT5iiO)、(CPT5iiiO)、(CPT5ivO)、(CPT5vO)和(CPT5viO)的式：








9.权利要求8所述的喜树碱缀合物，其中RF和RF’各自独立地选自H、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基、C1-C8氨基烷基、C1-C4烷基氨基C1-C8烷基、(C1-C4羟烷基)(C1-C4烷基)氨基C1-C8烷基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C8烷基、C1-C4羟烷基C1-C8氨基烷基、C1-C8烷基C(O)-、C1-C8羟烷基C(O)-和C1-C8氨基烷基C(O)-；并且
其中RF和RF’的环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基部分被0至3个选自卤素、C1-C4烷基、OH、OC1-C4烷基、NH2、NHC1-C4烷基和N(C1-C4烷基)2的取代基取代。


10.权利要求8所述的喜树碱缀合物，其中RF和RF’各自独立地选自C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C4烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烷基C1-C4烷基、苯基、苯基C1-C4烷基、二苯基C1-C4烷基、杂芳基和杂芳基C1-C4烷基，
并且其中RF和RF’的环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基部分各自独立地被0至3个选自卤素、C1-C4烷基、OH、OC1-C4烷基、NH2、NHC1-C4烷基和N(C1-C4烷基)2的取代基取代。


11.权利要求7或8所述的喜树碱缀合物，其中RF’为H。


12.权利要求8所述的喜树碱缀合物，其中所述喜树碱缀合物的所述-Q-D组分具有选自以下的式：(CPT5iN)、(CPT5iiN)、(CPT5iiiN)、(CPT5ivN)、(CPT5vN)和(CPT5viN)。


13.权利要求12所述的喜树碱缀合物，其中所述缀合物的所述-Q-D组分具有选自(CPT5iN)、(CPT5iiN)和(CPT5viN)的式。


14.权利要求12或13所述的喜树碱缀合物，其中RF选自-H、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基、C1-C8氨基烷基、C1-C4烷基氨基C1-C8烷基、(C1-C4羟烷基)(C1-C4烷基)氨基C1-C8烷基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C8烷基、C1-C4羟烷基C1-C8氨基烷基、C1-C8烷基C(O)-、C1-C8羟烷基C(O)-和C1-C8氨基烷基C(O)-；
并且其中RF的环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基部分被0至3个选自卤素、C1-C4烷基、OH、OC1-C4烷基、NH2、NHC1-C4烷基和N(C1-C4烷基)2的取代基取代。


15.权利要求12或13所述的喜树碱缀合物，其中RF选自C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C4烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烷基C1-C4烷基、苯基、苯基C1-C4烷基、二苯基C1-C4烷基、杂芳基和杂芳基C1-C4烷基，
并且其中RF和RF’的环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基部分各自独立地被0至3个选自卤素、C1-C4烷基、OH、OC1-C4烷基、NH2、NHC1-C4烷基和N(C1-C4烷基)2的取代基取代。


16.权利要求1至15中任一项所述的喜树碱缀合物，其中S*为键并且Q为-Z-A-RL-或-Z-A-RL-Y-。


17.权利要求1至15中任一项所述的喜树碱缀合物，其中S*为分配剂，并且Q为
-Z-A-S*-RL-；-Z-A-LP(S*)-RL-；-Z-A-S*-RL-Y-；或-Z-A-LP(S*)-RL-Y-。


18.权利要求17所述的喜树碱缀合物，其中S*为PEG单元。


19.权利要求18所述的喜树碱缀合物，所述所述PEG单元具有下式：



其中左侧的波浪线表示与A的附连位点，右侧的波浪线表示与RL的附连位点，并且b为2至20的整数，或者为2、4、8或12。


20.权利要求19所述的喜树碱缀合物，其中所述PEG单元具有下式：



其中左侧的波浪线表示与A的附连位点，右侧的波浪线表示与RL的附连位点，并且b为2至20的整数，或者为2、4、8或12。


21.权利要求17所述的喜树碱缀合物，其中Q具有式-Z-A-LP(S*)-RL-或-Z-A-LP(S*)-RL-Y-，并且S*为包含2、4、8或12个-CH2CH2O-亚单元和为C1-4烷基或C1-4烷基-CO2H的PEG单元端帽基团的PEG单元。


22.权利要求21所述的喜树碱缀合物，其中S*为下式：



其中波浪线表示与所述并行接头单元(LP)的附连位点，并且b为2至20的整数，或者为2、4、8或12。


23.权利要求22所述的喜树碱缀合物，其中S*为下式：



其中波浪线表示与所述并行接头单元(LP)的附连位点，并且b为2至20的整数，或者为2、4、8或12。


24.权利要求21至23中任一项所述的喜树碱缀合物，其中LP为赖氨酸。


25.权利要求24所述的喜树碱缀合物，其中LP为下式：



其中波浪线表示与所述分配剂的附连位置并且星号表示与A和RL的附连位置。


26.权利要求1至25中任一项所述的喜树碱缀合物，其中Z具有式Za：



其中星号表示与所述配体单元(L)的附连位置；
波浪线表示与所述接头单元(A)的附连位置；并且
R17为-C1-C10亚烷基-、C1-C10亚杂烷基-、-C3-C8碳环基-、-O-(C1-C8亚烷基)-、-亚芳基-、-C1-C10亚烷基-亚芳基-、-亚芳基-C1-C10亚烷基-、-C1-C10亚烷基-(C3-C8碳环基)-、-(C3-C8碳环基)-C1-C10亚烷基-、-C3-C8杂环基-、-C1-C10亚烷基-(C3-C8杂环基)-、-(C3-C8杂环基)-C1-C10亚烷基-、-C1-C10亚烷基-C(＝O)-、C1-C10亚杂烷基-C(＝O)-、-C3-C8碳环基-C(＝O)-、-O-(C1-C8亚烷基)-C(＝O)-、-亚芳基-C(＝O)-、-C1-C10亚烷基-亚芳基-C(＝O)-、-亚芳基-C1-C10亚烷基-C(＝O)-、-C1-C10亚烷基-(C3-C8碳环基)-C(＝O)-、-(C3-C8碳环基)-C1-C10亚烷基-C(＝O)-、-C3-C8杂环基-C(＝O)-、-C1-C10亚烷基-(C3-C8杂环基)-C(＝O)-、-(C3-C8杂环基)-C1-C10亚烷基-C(＝O)-、-C1-C10亚烷基-NH-、C1-C10亚杂烷基-NH-、-C3-C8碳环基-NH-、-O-(C1-C8亚烷基)-NH-、-亚芳基-NH-、-C1-C10亚烷基-亚芳基-NH-、-亚芳基-C1-C10亚烷基-NH-、-C1-C10亚烷基-(C3-C8碳环基)-NH-、-(C3-C8碳环基)-C1-C10亚烷基-NH-、-C3-C8杂环基-NH-、-C1-C10亚烷基-(C3-C8杂环基)-NH-、-(C3-C8杂环基)-C1-C10亚烷基-NH-、-C1-C10亚烷基-S-、C1-C10亚杂烷基-S-、-C3-C8碳环基-S-、-O-(C1-C8亚烷基)-S-、-亚芳基-S-、-C1-C10亚烷基-亚芳基-S-、-亚芳基-C1-C10亚烷基-S-、-C1-C10亚烷基-(C3-C8碳环基)-S-、-(C3-C8碳环基)-C1-C10亚烷基-S-、-C3-C8杂环基-S-、-C1-C10亚烷基-(C3-C8杂环基)-S-或-(C3-C8杂环基)-C1-C10亚烷基-S-；
其中R17任选地被碱性单元(BU)所取代，所述碱性单元为–(CH2)xNH2、–(CH2)xNHRa或–(CH2)xNRa2；
其中x为1-4的整数；并且
每个Ra独立地选自C1-6烷基和C1-6卤代烷基，或者两个Ra基团与它们所附连的氮组合形成4-至6-元杂环烷基环、或者氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基基团。


27.权利要求26所述的喜树碱缀合物，其中R17为-(C1-C5)亚烷基-C(＝O)-，其中R17的所述亚烷基部分任选地被所述碱性单元(BU)所取代。


28.权利要求26或27所述的喜树碱缀合物，其中Z为：





29.权利要求28所述的喜树碱缀合物，其中Z为：





30.权利要求29所述的喜树碱缀合物，其中Z为：





31.权利要求1至30中任一项所述的喜树碱缀合物，其中A为键。


32.权利要求1至31中任一项所述的喜树碱缀合物，其中RL为二肽、三肽或四肽。


33.权利要求32所述的喜树碱缀合物，其中RL为二肽。


34.权利要求32所述的喜树碱缀合物，其中RL为三肽。


35.权利要求32所述的喜树碱缀合物，其中RL为gly-gly、gly-gly-gly、gly-gly-gly-gly、val-gly-gly、val-cit-gly、val-gln-gly、val-glu-gly、phe-lys-gly、leu-lys-gly、gly-val-lys-gly、val-lys-gly-gly、val-lys-gly、val-lys-ala、val-lys-leu、leu-leu-gly、gly-gly-phe-gly、gly-gly-phe-gly-gly、val-gly或val-lys-β-ala。


36.权利要求34所述的喜树碱缀合物，其中RL为具有式：AA1-AA2-AA3的三肽，其中AA1、AA2和AA3各自独立地为氨基酸，其中AA1与-NH-附连而AA3与S*附连。


37.权利要求36所述的喜树碱缀合物，其中AA3为gly或β-ala。


38.权利要求37所述的喜树碱缀合物，其中RL为val-lys-gly，其中val与-NH-附连而gly与S*附连。


39.权利要求1至38中任一项所述的喜树碱缀合物，其中Y为下式：





40.权利要求1至39中任一项所述的喜树碱缀合物，其中p为1至16，或为2至8、或为2，或为4，或为8。


41.权利要求1所述的喜树碱缀合物，其具有式(IB)：



或其药学上可接受的盐，其中：
S*为PEG单元；并且
RL为可释放肽连接子，其为包含2至8个氨基酸的肽。


42.权利要求41所述的喜树碱缀合物，其中所述PEG单元具有式：



其中左侧的波浪线表示与-C(O)-的附连位点，右侧的波浪线表示与RL的附连位点，并且b为2至20的整数，或者为2、4、8或12。


43.权利要求41至42中任一项所述的喜树碱缀合物，其中RL为具有式：AA1-AA2-AA3的三肽，其中AA1、AA2和AA3各自独立地为氨基酸，其中AA1与-NH-附连而AA3与S*附连。


44.权利要求43所述的喜树碱缀合物，其中AA3为gly或β-ala。


45.权利要求44所述的喜树碱缀合物，其中AA3为gly。


46.权利要求45所述的喜树碱缀合物，其中RL为val-lys-gly，其中val与-NH-附连而gly与S*附连。


47.权利要求1所述的喜树碱缀合物，其具有式(IC)：



或其药学上可接受的盐；
其中
y为1、2、3或4，或者为1或4；并且
z为2至12的整数，或者为2、4、8或12；
并且p为1-16。


48.权利要求47所述的喜树碱缀合物，其中p为4、5、6、7、8、9或10，或者p为4或8。


49.权利要求1所述的喜树碱缀合物，其具有式(IIA)：



或其药学上可接受的盐，其中S*为PEG单元。


50.权利要求49所述的喜树碱缀合物，其具有式(IIB)：



或其药学上可接受的盐。


51.权利要求49或50所述的喜树碱缀合物，其具有式(IIC)：



或其药学上可接受的盐。


52.权利要求49或50所述的喜树碱缀合物，其具有式(IID)：



或其药学上可接受的盐，
其中
RL为选自以下的肽：gly-gly-gly-gly、val-lys-β-ala、val-gln-gly、val-lys-ala、phe-lys-gly、val-lys-gly-gly、gly-gly、val-lys-gly、val-gly-gly、leu-leu-gly、leu-lys-gly、val-glu-gly、gly-gly-gly、val-asp-gly、gly-lys-val、val-lys、val-gly和gly-val-lys-gly；并且
x为2至20的整数，或者为2、4、8或12。


53.权利要求1至52中任一项所述的喜树碱缀合物，其中所述配体单元为抗体或其抗原结合片段。


54.权利要求53所述的喜树碱缀合物，其中所述抗体为单克隆抗体或其抗原结合片段。


55.权利要求53或54所述的喜树碱缀合物，其中所述抗体为cAC10抗CD30抗体或其抗原结合片段。


56.一种具有下式的喜树碱-连接子化合物：
Q’-D，
或其药学上可接受的盐，其中
Q’为具有选自以下的式的连接子单元前体：
Z’-A-S*-RL-；Z’-A-LP(S*)-RL-；Z’-A-S*-RL-Y-；Z’-A-LP(S*)-RL-Y-；
其中
Z’为延伸子单元前体；
A为键或接头单元；
S*为键或分配剂；
LP为并行接头单元；
RL为包含肽的可释放肽连接子，所述肽包含2至8个氨基酸；并且
Y为间隔子单元，
D为选自以下的药物单元：



其中
RB为选自以下的成员：-H、-(C1-C4)烷基-OH、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基-NH2、-C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C4烷基、苯基和苯基C1-C4烷基；
RF和RF’各自为独立选自以下的成员：H、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基、C1-C8氨基烷基、C1-C4烷基氨基C1-C8烷基、(C1-C4羟烷基)(C1-C4烷基)氨基C1-C8烷基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C8烷基、C1-C4羟烷基C1-C8氨基烷基、C1-C8烷基C(O)-、C1-C8羟烷基C(O)-、C1-C8氨基烷基C(O)-、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C4烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烷基C1-C4烷基、苯基、苯基C1-C4烷基、二苯基C1-C4烷基、杂芳基和杂芳基C1-C4烷基；或者RF和RF’与各自附连的氮原子组合形成具有0至3个取代基的5-、6-或7-元环，所述取代基选自卤素、C1-C4烷基、OH、OC1-C4烷基、NH2、NHC1-C4烷基和N(C1-C4烷基)2；
并且其中RB、RF和RF’的环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基部分被0至3个选自卤素、C1-C4烷基、OH、OC1-C4烷基、NH2、NHC1-C4烷基和N(C1-C4烷基)2的取代基取代，
其中Q通过CPT2或CPT5上存在的羟基或胺基团中的任一个附连。


57.权利要求56所述的喜树碱-连接子化合物，其中D具有式CPT2。


58.权利要求56或57所述的喜树碱-连接子化合物，其中RB为-(C1-C4)烷基-OH或-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基-NH2。


59.权利要求58所述的喜树碱-连接子化合物，其中RB为-CH2-OH或-CH2-O-CH2-NH2。


60.权利要求56或57所述的喜树碱-连接子化合物，其中RB为选自以下的成员：C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C4烷基、苯基和苯基C1-C4烷基。


61.权利要求56或57所述的喜树碱-连接子化合物，其中RB为C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基。


62.权利要求56所述的喜树碱-连接子化合物，其中D具有式CPT5。


63.权利要求56或62所述的喜树碱-连接子化合物，其中Q’-D具有选自(CPT5iN)、(CPT5iiN)、(CPT5iiiN)、(CPT5ivN)、(CPT5vN)、(CPT5viN)、(CPT5iO)、(CPT5iiO)、(CPT5iiiO)、(CPT5ivO)、(CPT5vO)和(CPT5viO)的式：








64.权利要求63所述的喜树碱-连接子化合物，其中RF和RF’各自独立地选自H、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基、C1-C8氨基烷基、C1-C4烷基氨基C1-C8烷基、(C1-C4羟烷基)(C1-C4烷基)氨基C1-C8烷基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C8烷基、C1-C4羟烷基C1-C8氨基烷基、C1-C8烷基C(O)-、C1-C8羟烷基C(O)-和C1-C8氨基烷基C(O)-；并且
其中RF和RF’的环烷基、杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·杰弗里，R·利斯基，M·瑞安，J·考克兰，
申请(专利权)人：西雅图遗传学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US