基于美登木素生物碱的药物递送系统技术方案

本主题提供了白蛋白结合前药、基于美登木素生物碱的化合物及其用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于美登木素生物碱的药物递送系统本申请要求2017年11月30日提交的美国临时申请号62/593,184的优先权，所述美国临时申请的公开内容全文以引用方式并入本文。
技术介绍
许多药物，特别是癌症治疗剂，具有狭窄的治疗窗口，其中它们的副作用限制了它们的有益效果。这类药物的全身投药通常导致有限的治疗效果，这是因为引起更强效果所需的剂量会导致患者经受不可接受的副作用。对于那些具有高细胞毒性潜能的药物，例如细胞抑制剂、病毒抑制剂或免疫抑制剂，这尤其关键。对于某些在皮摩尔范围内抑制肿瘤细胞生长的细胞毒剂，这甚至更为关键。这些试剂通常毒性过大而不能用作化学治疗剂。例如，微管蛋白结合美登素在抑制肿瘤细胞生长方面非常有效，但由于毒性谱不可接受而在各种临床试验中均告失败。许多研究努力已经研究在特定的作用部位递送特定药物。通常，此方法在作用部位产生的药物浓度高于全身投药所达到的浓度，同时限制了副作用。由于在这种适应症中使用的试剂的治疗窗口狭窄，因此肿瘤学中的药物递送特别令人关注。许多研究工作集中于将抗癌药物与各种低分子量和高分子量载体结合，载体包括糖、生长因子、维生素、肽、抗体、多糖、凝集素、血清蛋白和合成聚合物。在大多数这些药物递送系统中，药物通过结合有预定断裂点的间隔基与载体结合，该断裂点允许结合的药物在细胞靶位点释放(Kratz等人，ChemMedChem，3：20-53(2008))。已知偶联物，其中细胞抑制剂与血清蛋白结合，主要与特定的载体分子结合，诸如与人血清白蛋白和人血清转铁蛋白结合，接着进行投予。在其他情况下，包括治疗有效物质、间隔基分子和蛋白质结合分子的偶联物在投予后与循环血清白蛋白共价结合，这导致治疗有效物质转运到释放其的靶位点(US7,387,771)。在其他情况下，抗体药物偶联物(ADC)可以将药物转运到靶位点进行局部释放(Kratz等人，ChemMedChem，3：20-53(2008)；Panowski等人，mAbs，6，34-45(2014)；Chari等人，AngewandteChem.Int.Ed.，53，3796-3827(2014))。然而，在设计药物递送系统时，应在保持药物载体的靶向特性与控制药物释放之间取得适当的平衡。药物递送系统应在血流中具有足够的稳定性，并允许通过酶促裂解、还原或以pH依赖的方式有效地在肿瘤部位释放药物(Kratz等人，ChemMedChem，3：20-53(2008))。对于来自美登木素生物碱(源自美登素)类的高效细胞毒性剂，仅报道了其中以非特异性或以还原性方式释放基于美登木素生物碱的活性种的药物递送系统。在这些中，只有那些使用单克隆抗体作为载体分子的抗体才进入临床开发阶段，并且只有一种抗体-美登木素生物碱偶联物，即T-DM1，获得了针对某些乳腺癌亚型的市场认可。因此，仍然需要有效且不太复杂的药物递送和释放系统，其以有效方式释放基于美登木素生物碱的高效细胞毒性剂。
技术实现思路
本公开提供了一种具有式(I)的结构的化合物：或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体，其中：R1选自-H和C1-C4烷基；间隔基选自：V不存在或选自-CH2-、-O-和-NR3-，其中R3是-H或C1-C4烷基；每个R2独立地选自-H、卤素基团(例如，-F、-Cl、-Br或-I)和C1-C4烷基，或两个R2一起形成C3-C6环烷基；n是0至3；X不存在或选自-CH2-、-O-、-S-、-Se-和-NR4-，其中R4是-H或C1-C4烷基；Y选自＝CH-和＝N-；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自-H、卤素基团(例如，-F、-Cl、-Br或-I)、-CF3、-OCH3、-CN、-NO2、C1-C4烷基和C2-C4烷氧基；AA是氨基酸，其选自甘氨酸、D或L脯氨酸、肌氨酸、N-乙基甘氨酸、D或L丙氨酸、D或LN-甲基丙氨酸、β-丙氨酸、N-甲基-β-丙氨酸、α-氨基异丁酸和N-甲基-α-氨基异丁酸；R’选自O和Y′不存在或选自任选取代的C1-C6烷基、-NH-C(O)-和-C(O)-NH-；或Y’选自由以下组成的组：其中n＝0至6；R1’不存在或选自由以下组成的组：其中M1是药学上可接受的抗衡离子(例如，H+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NR4+和NHR3+；其中R是H或C1-C4烷基)；R2’是任选取代的C1-C18烷基，其中在所述C1-C18烷基中任选地至多六个碳原子各自独立地被-OCH2CH2-取代；Z1’、Z2’、Z3’和Z4’各自独立地选自-H、卤素基团(例如，-F、-Cl、-Br或-I)、-CF3、-OCH3、-CN、-NO2、-SO3M2和C1-C4烷基，其中M2是药学上可接受的抗衡离子(例如，H+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NR4+和NHR3+；其中R是H或C1-C4烷基)；TBG是选自以下的硫醇结合基团：任选取代的马来酰亚胺基、任选取代的卤代乙酰胺基、任选取代的卤代乙酸酯基、任选取代的吡啶硫基、任选取代的异硫氰酸酯基、任选取代的乙烯基羰基、任选取代的氮丙啶基、任选取代的二硫基、任选取代的乙炔基和任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯基；其中所述TBG任选地与带有硫醇的大分子载体或带有硫醇的肿瘤特异性载体结合。在一些实施例中，本公开提供了一种具有式(I)的结构的化合物：或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体，其中：R1选自-H和C1-C4烷基；间隔基选自：V不存在或选自-CH2-、-O-和-NR3-，其中R3是-H或C1-C4烷基；每个R2独立地选自-H、卤素基团(例如，-F、-Cl、-Br或-I)和C1-C4烷基，或两个R2一起形成C3-C6环烷基；n是0至3；X不存在或选自-CH2-、-O-、-S-、-Se-和-NR4-，其中R4是-H或C1-C4烷基；Y选自＝CH-和＝N-；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自-H、卤素基团(例如，-F、-Cl、-Br或-I)、-CF3、-OCH3、-CN、-NO2、C1-C4烷基和C2-C4烷氧基；AA是氨基酸，其选自甘氨酸、D或L脯氨酸、肌氨酸、D或L丙氨酸、D或LN-甲基丙氨酸、β-丙氨酸、N-甲基-β-丙氨酸、α-氨基异丁酸和N-甲基-α-氨基异丁酸；R’选自O和Y′不存在或选自任选取代的C1-C6烷基、-NH-C(O)-和-C(O)-NH-；或Y’选自由以下组成的组：其中n＝0至6；R1’不存在或选自由以下组成的组：其中M1是药学上可接受的抗衡离子(例如，H+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NR4+和NHR3+；其中R是H或C1-C4烷基)；R2’是任选取代的C1-C18烷基，其中在所述C1-C18烷基中任选地至多六个碳原子各自独立地被-OCH2CH2-取代；Z1’、Z2’、Z本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)的结构的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171130 US 62/593,1841.一种具有式(I)的结构的化合物：



或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体，
其中：
R1选自-H和C1-C4烷基；
间隔基选自：



V不存在或选自-CH2-、-O-和-NR3-，其中R3是-H或C1-C4烷基；
每个R2独立地选自-H、卤素基团(例如，-F、-Cl、-Br或-I)和C1-C4烷基，或两个R2一起形成C3-C6环烷基；
n是0至3；
X不存在或选自-CH2-、-O-、-S-、-Se-和-NR4-，其中R4是-H或C1-C4烷基；
Y选自＝CH-和＝N-；
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自-H、卤素基团(例如，-F、-Cl、-Br或-I)、-CF3、-OCH3、-CN、-NO2、C1-C4烷基和C2-C4烷氧基；
AA是氨基酸，其选自甘氨酸、D或L脯氨酸、肌氨酸、N-乙基甘氨酸、D或L丙氨酸、D或LN-甲基丙氨酸、β-丙氨酸、N-甲基-β-丙氨酸、α-氨基异丁酸和N-甲基-α-氨基异丁酸；
R’选自O和
Y'不存在或选自任选取代的C1-C6烷基、-NH-C(O)-和-C(O)-NH-；或Y’选自由以下组成的组：

其中n＝0至6；
R1’不存在或选自由以下组成的组：



其中M1是药学上可接受的抗衡离子(例如，H+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NR4+和NHR3+；其中R是H或C1–C4烷基)；
R2’是任选取代的C1-C18烷基，其中在所述C1-C18烷基中任选地至多六个碳原子各自独立地被-OCH2CH2-取代；
Z1’、Z2’、Z3’和Z4’各自独立地选自-H、卤素基团(例如，-F、-Cl、-Br或-I)、-CF3、-OCH3、-CN、-NO2、-SO3M2和C1-C4烷基，其中M2是药学上可接受的抗衡离子(例如，H+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NR4+和NHR3+；其中R是H或C1–C4烷基)；
TBG是选自以下的硫醇结合基团：任选取代的马来酰亚胺基、任选取代的卤代乙酰胺基、任选取代的卤代乙酸酯基、任选取代的吡啶硫基、任选取代的异硫氰酸酯基、任选取代的乙烯基羰基、任选取代的氮丙啶基、任选取代的二硫基、任选取代的乙炔基和任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯基；
其中所述TBG任选地与带有硫醇的大分子载体或带有硫醇的肿瘤特异性载体结合。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(II)的结构：



或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体，
其中：
每个R2独立地选自-H和C1-C4烷基，或两个R2一起形成C3-C6环烷基；
X不存在或选自-CH2-、-O-、-S-和-NR3-，其中R3是-H或C1-C4烷基；
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自-H、卤素基团(例如，-F、-Cl、-Br或-I)、-CF3、-OCH3、-NO2和-CH3。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(III)的结构：



或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体，
其中：
每个R2独立地选自-H和C1-C4烷基，或两个R2一起形成C3-C6环烷基；
X不存在或选自-CH2-、-O-、-S-和-NR3-，其中R3是-H或C1-C4烷基；
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自-H、卤素基团(例如，-F、-Cl、-Br或-I)、-CF3、-OCH3、-NO2和-CH3。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV)的结构：



或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体，
其中：
X不存在或选自-CH2-和-NH-；
Y是＝CH-或＝N-；
Z1、Z2、Z3和Z3各自独立地选自-H、卤素基团(例如，-F、-Cl、-Br或-I)、-CF3、-OCH3、-NO2和-CH3；
AA是氨基酸，其选自甘氨酸、D或L脯氨酸、肌氨酸、N-乙基甘氨酸、D或L丙氨酸、D或LN-甲基丙氨酸、β-丙氨酸、N-甲基-β-丙氨酸、α-氨基异丁酸和N-甲基-α-氨基异丁酸。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是–H。


6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个不是H。


7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个是-F或-NO2。


8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中n是0且X不存在。


9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中n是0且X是-CH2-。


10.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中n是0且X是-O-或–S-。


11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：












或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体。


12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·克拉茨，K·阿布阿贾伊，A·瓦尔内克，F·I·诺尔曼，S·D·克斯特，J·加西亚费尔南德斯，L·帕斯，HK·瓦尔特，J·P·马格努松，S·切尔切亚，P·佩雷斯加兰，F·梅达，S·J·道姆，
申请(专利权)人：森托瑞恩生物制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US