用于放射性标记外源性和内源性白蛋白的成像剂制造技术

本公开提供了白蛋白结合放射性金属络合物及其用途，包含诊断和治疗疾病。包含诊断和治疗疾病。包含诊断和治疗疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于放射性标记外源性和内源性白蛋白的成像剂
[0001]先前申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年7月23日提交的美国临时申请62/702,081的优先权，其公开内容通过引用以其整体并入本文。

技术介绍

[0003]肿瘤学中的药物递送是一种具有增加细胞毒性剂的狭窄治疗指数的潜力的方法。合适的大分子载体包含抗体、合成聚合物和血清蛋白(F.Kratz et al.(2008):ChemMedChem,3:20
‑
53)。
[0004]一种有吸引力的方法是开发细胞毒性剂的前药，其在施用时共价地结合至用作大分子载体的循环血清白蛋白。白蛋白或其药物缀合物呈现出在体循环中的高达19天的显著长的半衰期。由于1)恶性、感染或炎症组织的血管壁对与受损的淋巴引流系统结合的大分子的增强的渗透性，以及2)肿瘤内皮上和肿瘤间质内白蛋白结合蛋白的表达，白蛋白
‑
药物缀合物将治疗有效物质转运到靶部位，在该靶部位细胞毒性剂以pH依赖性方式或酶促方式被释放(F.Kratz(2008):J.Control.Release,132:171
‑
183,F.Kratz,U.Beyer(1998):Drug Delivery,5:281
‑
299)。
[0005]大分子前药方法靶向白蛋白的半胱氨酸
‑
34位，其位于人血清白蛋白(HSA)的IA亚结构域。这种半胱氨酸残基在所有研究的哺乳动物物种(除了鲑鱼白蛋白)中是高度保守的(D.C.Carter,J.X.Ho,(1994):Adv.Protein.Chem.45:153
‑
203；T.Jr.Peters(1985):Adv.Protein.Chem.37:161
‑
245)。
[0006]半胱氨酸
‑
34的游离HS基团是细胞外蛋白质的不寻常的特征。脱脂蛋白质结构的X射线结构(pdb
‑
entry 1ao6,Crystal structure of human serum albumin,DOI:10.2210/pdb1AO6/pdb；Protein Data Bank at Brookhaven；version 1.2(2011
‑7‑
13))揭示半胱氨酸
‑
34位于蛋白质的表面大约深的裂缝中。当HSA与长链脂肪酸复合时，如在其中结合了五个肉豆蔻酸分子的X射线结构中(pdb
‑
entry 1bj5,Human serum albumin complexed with myristic acid,DOI:10.2210/pdb1BJ5/pdb；Protein Data Bank at Brookhaven；version 1.2(2011
‑7‑
13))，裂缝被打开，暴露出半胱氨酸
‑
34的HS
‑
基团。
[0007]在血液循环中，白蛋白通常与一至三个长链脂肪酸分子复合(D.C.Carter,J.X.Ho,(1994):Adv.Protein.Chem.45:153
‑
203)。血流中大约70％的循环白蛋白是含有易获得的半胱氨酸
‑
34的硫醇白蛋白，该半胱氨酸
‑
34不被内源性巯基化合物诸如半胱氨酸或谷胱甘肽(即非硫醇白蛋白)阻断(M.Sogami et al.(1985):J.Chromatogr.332:19
‑
27；T.Etoh et al.(1992):J.Chromatogr.578:292
‑
296；S.Era(1988):Int.J.Peptide Protein Res.31:435
‑
442)。
[0008]考虑到除白蛋白外，在大多数循环血清蛋白上没有发现游离硫醇基团，内源性白蛋白的半胱氨酸
‑
34是循环蛋白的表面上的独特的氨基酸(在F.Kratz(2007):Expert Opin.Investig.Drugs 16:855
‑
866中综述)。
[0009]此外，血液中还原形式的低分子量巯基化合物，例如半胱氨酸、高半胱氨酸、半胱
氨酸甘氨酸或谷胱甘肽的浓度非常低，以0.15
‑
12μM的量级(M.A.Mansoor,et al.(1992):Anal.Biochemistry 200:218
‑
229；L.Hagenfeldt,et al.(1978):Clin.Chim.Acta 85:167
‑
173)，因为它们以二硫化物的形式存在，或者与白蛋白的半胱氨酸
‑
34位结合。因此，到目前为止，血清白蛋白的半胱氨酸34位的游离硫醇基团占血液中总硫醇浓度的主要量。
[0010]最后，HSA的半胱氨酸
‑
34的HS
‑
基团是人血浆中最具反应性的硫醇基团，因为HAS中的Cys
‑
34的pK
SH
较低，为约7.0，这与半胱氨酸和谷胱甘肽分别为8.5和8.9相比(A.Pedersen,J.Jacobsen,(1980):Eur.J.Biochem.106:291
‑
295)。
[0011]综上所述，HAS的半胱氨酸
‑
34的HS
‑
基团是血浆蛋白中独特且易获得的官能团，其可以用于在胃肠外施用后硫醇反应性药物衍生物与循环白蛋白的共价偶联。
[0012]Kratz及其同事研究并开发了一种利用内源性白蛋白作为药物载体的治疗性前药概念。在这种治疗策略中，前药被设计成在静脉施用后快速并选择性地结合到循环血清白蛋白的半胱氨酸
‑
34位，从而在血液中原位产生药物的大分子转运形式。
[0013]多柔比星的(6
‑
马来酰亚胺基己酰基)腙衍生物(DOXO
‑
EMCH或阿多柔比星)已经被证明在几分钟内快速和选择性地结合至循环白蛋白(F.Kratz et al.(2002):J.Med.Chem.45:5523
‑
5533)。采用DOXO
‑
EMCH的疗法显著地提高了多柔比星在临床前肿瘤模型中的疗效。其他白蛋白结合前药也已经由Kratz及其同事开发(在F.Kratz(2008):J.Controlled Release,132:171
‑
183中综述)。这些前药由抗癌药、作为硫醇结合部分的马来酰亚胺基团和可酶促切割的肽接头组成。示例包含被基质金属蛋白酶2和9、组织蛋白酶B、尿激酶或前列腺特异性抗原(PSA)切割的多柔比星前药、被组织蛋白酶B和纤溶酶切割的甲氨蝶呤前药以及被组织蛋白酶B或未鉴定的蛋白酶切割的喜树碱前药。此外，已经开发了具有5
‑
氟尿本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)或(II)或(III)的金属络合物：或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；其中：M是
111
In
3+
、
67
Ga
3+
、
99m
Tc
4+
或
99m
Tc
3+
；X不存在或选自
‑
NH
‑
和
‑
O
‑
；R1不存在或为任选地取代的C1‑
C
18
烷基，其中在所述C1‑
C
18
烷基中任选地至多六个碳原子各自独立地被
‑
OCH2CH2‑
替代；Y不存在或选自
‑
O
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
NH
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
C(O)
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
C(O)
‑
O
‑
和
‑
O
‑
C(O)
‑
NH
‑
；R2是任选地取代的C1‑
C
18
烷基，其中在所述C1‑
C
18
烷基中任选地至多六个碳原子各自独立地被
‑
OCH2CH2‑
替代；和TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。2.根据权利要求1所述的金属络合物，其中所述金属络合物具有式(I)的结构：或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；其中：M是
111
In
3+
、
67
Ga
3+
、
99m
Tc
4+
或
99m
Tc
3+
；X不存在或选自
‑
NH
‑
和
‑
O
‑
；
R1不存在或为任选地取代的C1‑
C
18
烷基，其中在所述C1‑
C
18
烷基中任选地至多六个碳原子各自独立地被
‑
OCH2CH2‑
替代；Y不存在或选自
‑
O
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
NH
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
C(O)
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
C(O)
‑
O
‑
和
‑
O
‑
C(O)
‑
NH
‑
；R2是任选地取代的C1‑
C
18
烷基，其中在所述C1‑
C
18
烷基中任选地至多六个碳原子各自独立地被
‑
OCH2CH2‑
替代；和TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。3.根据权利要求1所述的金属络合物，其中所述金属络合物具有式(II)的结构：或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；其中：M是
111
In
3+
、
67
Ga
3+
、
99m
Tc
4+
或
99m
Tc
3+
；R1不存在或为任选地取代的C1‑
C
18
烷基，其中在所述C1‑
C
18
烷基中任选地至多六个碳原子各自独立地被
‑
OCH2CH2‑
替代；Y不存在或选自
‑
O
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
NH
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
C(O)
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
C(O)
‑
O
‑
和
‑
O
‑
C(O)
‑
NH
‑
；R2是任选地取代的C1‑
C
18
烷基，其中在所述C1‑
C
18
烷基中任选地至多六个碳原子各自独立地被
‑
OCH2CH2‑
替代；和TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。4.根据权利要求1所述的金属络合物，其中所述金属络合物具有式(III)的结构：
或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；其中：M是
111
In
3+
、
67
Ga
3+
、
99m
Tc
4+
或
99m
Tc
3+
；R1不存在或为任选地取代的C1‑
C
18
烷基，其中在所述C1‑
C
18
烷基中任选地至多六个碳原子各自独立地被
‑
OCH2CH2‑
替代；Y不存在或选自
‑
O
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
NH
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
C(O)
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
C(O)
‑
O
‑
和
‑
O
‑
C(O)
‑
NH
‑
；R2是任选地取代的C1‑
C
18
烷基，其中在所述C1‑
C
18
烷基中任选地至多六个碳原子各自独立地被
‑
OCH2CH2‑
替代；和TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。5.根据权利要求1所述的金属络合物，其中所述金属络合物具有式(IV)、(V)或(VI)的结构：
或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；其中：M是
111
In
3+
、
67
Ga
3+
、
99m
Tc
4+
或
99m
Tc
3+
；m＝1或2；n＝1
‑
5；o＝1
‑
12；和TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。6.根据权利要求5所述的金属络合物，其中所述金属络合物具有式(IV)的结构：
或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；其中：M是
111
In
3+
、
67
Ga
3+
、
99m
Tc
4+
或
99m
Tc
3+
；m＝1或2；n＝1
‑
5；o＝1
‑
12；和TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。7.根据权利要求5所述的金属络合物，其中所述金属络合物具有式(V)的结构：或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；其中：M是
111
In
3+
、
67
Ga
3+
、
99m
Tc
4+
或
99m
Tc
3+
；n＝1
‑
5；o＝1
‑
12；和TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。8.根据权利要求5所述的金属络合物，其中所述金属络合物具有式(VI)的结构：或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；其中：
M是
111
In
3+
、
67
Ga
3+
、
99m
Tc
4+
或
99m
Tc
3+
；n＝1
‑
5；o＝1
‑
12；和TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。9.根据权利要求1所述的金属络合物，其中所述金属络合物具有式(VII)、(VIII)或(IX)的结构：(IX)的结构：或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；其中：M是
111
In
3+
、
67
Ga
3+
、
99m
Tc
4+
或
99m
Tc
3+
；m＝1或2；n＝1
‑
5；和TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。10.根据权利要求9所述的金属络合物，其中所述金属络合物具有式(VII)的结构：
或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；其中：M是
111
In
3+
、
67
Ga
3+
、
99m
Tc
4+
或
99m
Tc
3+
；m＝1或2；n＝1
‑
5；和TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。11.根据权利要求9所述的金属络合物，其中所述金属络合物具有式(VIII)的结构：或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；其中：M是
111
In
3+
、
67
Ga
3+
、
99m
Tc
4+
或
99m
Tc
3+
；n＝1
‑
5；和TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。12.根据权利要求9所述的金属络合物，其中所述金属络合物具有式(IX)的结构：
或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；其中：M是
111
In
3+
、
67
Ga
3+
、
99m
Tc
4+
或
99m
Tc
3+
；n＝1
‑
5；和TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：森托瑞恩生物制药公司，
类型：发明
国别省市：