用于控制药物释放的递送系统技术方案

本发明专利技术提供了具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体，用于药剂的控制的递送和释放。用于药剂的控制的递送和释放。用于药剂的控制的递送和释放。用于药剂的控制的递送和释放。

【技术实现步骤摘要】
用于控制药物释放的递送系统
[0001]本申请是中国专利申请号201680041045.0(PCT/US2016/038223)，申请日2016年06月17日，专利技术名称为“用于控制药物释放的递送系统”的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求2015年6月19日提交的美国临时专利申请62/182,219、2015年11月30日提交的美国临时专利申请62/261,213和2015年12月1日提交的美国临时专利申请62/261,563的权益和优先权。将各项前述申请通过引用整体并入本文。
[0004]专利技术背景
[0005]许多药物，特别是癌症治疗剂，具有狭窄的治疗窗，其副作用限制了其有益效果。这些药物的全身性施用通常导致有限的治疗效果，因为引起更强效的作用所需的剂量会对患者产生不可接受的副作用。在具有高细胞毒性潜力的那些药物如细胞抑制剂、病毒抑制剂或免疫抑制剂的情况下，这是特别重要的。许多研究工作都考虑在特定的作用位置递送特定的药物。通常，这种方法导致作用部位的高于全身施用会达到的药物浓度，同时限制副作用。
[0006]由于用于这种适应症的药剂的治疗窗狭窄，因此肿瘤学中的药物递送特别令人感兴趣。许多研究工作集中于将抗癌药与多种低分子量和高分子量载体(包括糖、生长因子、维生素、肽、抗体、多糖、凝集素、血清蛋白和合成聚合物)缀合。在大多数这样的药物递送系统中，药物通过间隔基与载体结合，所述间隔基包含允许结合的药物在细胞靶位点释放的预定断裂点。(Kratz等，ChemMedChem,3:20
>‑
53(2008))。
[0007]已知偶联物中的细胞抑制剂与血清蛋白结合，主要与特定的载体分子如人血清白蛋白和人血清转铁蛋白结合，然后施用。在一些情况下，偶联物包含治疗有效物质，并且在施用时导致治疗有效物质转运至其释放的靶位点(US 7,387,771)。在其它情况下，包含治疗有效物质、间隔基分子和蛋白质结合分子的偶联物在施用时与循环血清白蛋白共价结合，这导致治疗有效物质转运至其释放的靶位点(US 7,387,771)。在又一些情况下，抗体药物偶联物(ADC)可以将药物转运至靶位点用于局部释放(Kratz等人,ChemMedChem,3:20
‑
53(2008)；Panowski等人,mAbs,6,34
‑
45(2014)；Chari等人,Angewandte Chem.Int.Ed.,53,3796
‑
3827(2014))。
[0008]然而，在设计药物递送系统时，应当在保持药物载体的靶向性质与同时实现药物的受控释放之间达成适当的平衡。药物递送构建体应当在血流中具有足够的稳定性，并且还允许通过酶裂解、还原或以pH依赖性方式在肿瘤位点有效释放药物(Kratz等人,ChemMedChem,3:20
‑
53(2008))。例如，吉西他滨是广泛用于治疗实体瘤的抗癌核苷化疗剂。不幸的是，在其～1000mg/m2的推荐剂量下，约90％被胞苷脱氨酶失活成无活性的尿苷代谢物，并排泄到尿液中。导致化学抗性的另一个缺点是人类平衡核苷转运蛋白1(hENT1)在癌细胞的细胞表面上的低表达水平，因此阻止了吉西他滨的大量摄取。
[0009]因此，仍然需要有效的药物递送和释放系统以实现药物的更有效和可控的递送和释放。
[0010]专利技术概述
[0011]本专利技术提供了用于治疗剂的有效和受控递送和释放的递送系统。
[0012]本专利技术涉及一种药物递送系统，该系统包括以受控的方式在酸性环境中被裂解的腙部分，以提供治疗剂的控制释放。本专利技术涉及包含酰胺键、氨基甲酸酯键和/或酯键(例如通过酯酶或酰胺酶酶促裂解和/或水解地裂解)以提供治疗剂的控制释放的药物递送系统。在一些实施方案中，本专利技术涉及包含酰胺键的药物递送系统，所述酰胺键例如通过酯酶或酰胺酶进行酶促裂解和/或水解地裂解，以提供治疗剂的控制释放。在其它实施方案中，本专利技术涉及包含酶促裂解和/或水解裂解的氨基甲酸酯键的药物递送系统。在其他实施方案中，本专利技术涉及包含酶促裂解和/或水解裂解的酯键的药物递送系统。
[0013]本专利技术涉及药物递送系统，其包含(i)以受控方式在酸性环境中被裂解的腙部分，和任选地(ii)例如通过酯酶或酰胺酶酶促裂解和/或水解裂解从而提供治疗剂的控制释放的酰胺键、氨基甲酸酯键和/或酯键。在一些实施方案中，本专利技术涉及药物递送系统，其包含(i)以受控方式在酸性环境中被裂解的腙部分，以及任选地(ii)例如通过酯酶或酰胺酶酶促裂解和/或水解裂解从而提供治疗剂的控制释放的酰胺键。在一些实施方案中，本专利技术涉及药物递送系统，其包含(i)以受控方式在酸性环境中被裂解的腙部分，和任选地(ii)酶促裂解和/或水解裂解从而提供治疗剂的控制释放的氨基甲酸酯键。在一些实施方案中，本专利技术涉及药物递送系统，其包含(i)以受控方式在酸性环境中被裂解的腙部分，和任选地(ii)酶促裂解和/或水解裂解从而提供治疗剂的控制释放的酯键。在一些实施方案中，本专利技术涉及药物递送系统，其包含(i)以受控方式在酸性环境中被裂解的腙部分，以及任选地(ii)被羧酸酯酶1和/或2选择性裂解以提供治疗剂的控制释放的酰胺键。
[0014]在一些实施方案中，本专利技术涉及药物递送系统，其包含(i)以受控方式在酸性环境中被裂解的腙部分，和(ii)被羧酸酯酶2选择性裂解以提供治疗剂的控制释放的酰胺键。
[0015]本专利技术提供具有由式(I)表示的结构的化合物：
[0016][0017][0018]或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体；
[0019]其中：
[0020]药剂选自细胞抑制剂、细胞毒剂、细胞因子、免疫抑制剂、抗风湿剂、消炎药、抗生素、止痛药、抗病毒剂、抗炎剂、抗霉菌剂、转录因子抑制剂、细胞周期调节剂、MDR调节剂、蛋白酶体或蛋白酶抑制剂、细胞凋亡调节剂、酶抑制剂、信号转导抑制剂、蛋白酶抑制剂、血管生成抑制剂、激素或激素衍生物、抗体或其片段、治疗或诊断活性肽、放射性物质、发光物质、吸光物质及前述任一种的衍生物；
[0021]间隔基不存在，是
[0022]n是0或1；
[0023]X选自:任选地取代的C1‑
C
18
烷基，其中任选地所述C1‑
C
18
烷基中至多6个碳原子各自独立地被
‑
OCH2CH2‑
替代；任选地取代的C1‑
C
18
烷基
‑
NH
‑
C(O)
‑
R5‑
，其中任选地所述C1‑
C
18
烷基中至多6个碳原子各自独立地被
‑
OCH2CH2‑
替代；任选地取代的C1‑
C
18
烷基
‑
C(O)
‑
NH
‑
R5‑
，其中任选地所述C1‑
C
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有式(I)的结构的化合物:或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体；其中:药剂选自细胞抑制剂、细胞毒剂、细胞因子、免疫抑制剂、抗风湿剂、消炎药、抗生素、止痛药、抗病毒剂、抗炎剂、抗霉菌剂、转录因子抑制剂、细胞周期调节剂、MDR调节剂、蛋白酶体或蛋白酶抑制剂、细胞凋亡调节剂、酶抑制剂、信号转导抑制剂、蛋白酶抑制剂、血管生成抑制剂、激素或激素衍生物、抗体或其片段、治疗或诊断活性肽、放射性物质、发光物质、吸光物质及前述任一种的衍生物；间隔基不存在，或选自n是0或1；X选自任选地取代的C1‑
C
18
烷基，其中任选地所述C1‑
C
18
烷基中至多6个碳原子各自独立地被
‑
OCH2CH2‑
替代；任选地取代的C1‑
C
18
烷基
‑
NH
‑
C(O)
‑
R5‑
，其中任选地所述C1‑
C
18
烷基中至多6个碳原子各自独立地被
‑
OCH2CH2‑
替代；任选地取代的C1‑
C
18
烷基
‑
C(O)
‑
NH
‑
R5‑
，其中任选地所述C1‑
C
18
烷基中至多6个碳原子各自独立地被
‑
OCH2CH2‑
替代；任选地取代的芳基；任选地取代的杂芳基；和任选地取代的环烷基；R5选自任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基和任选地取代的环烷基；Y不存在或选自任选地取代的C1‑
C6烷基、
‑
NH
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
C(O)
‑
O
‑
和
‑
O
‑
C(O)
‑
；R1不存在或选自任选地取代的C1‑
C
18
烷基，其中任选地所述C1‑
C
18
烷基中至多6个碳原子各自独立地被
‑
OCH2CH2‑
替代；任选地取代的C1‑
C
18
烷基
‑
NH
‑
C(O)R5‑
，其中任选地所述C1‑
C
18
烷基中至多6个碳原子各自独立地被
‑
OCH2CH2‑
替代；和任选地取代的C1‑
C
18
烷基
‑
C(O)
‑
NH
‑
R5‑
，其中任选地所述C1‑
C
18
烷基中至多6个碳原子各自独立地被
‑
OCH2CH2‑
替代，或R1是天然或非天然存在的氨基酸，或R1具有下式：
其中：为不存在，或选自：R是：其中M1＝Mg
2+
，2Na
+
，2K
+
，2J
+
，2NH
4+
，或其中M2＝Na
+
，K
+
，H
+
，NH
4+
；R2选自
‑
H、任选地取代的C1‑
C
12
烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地是
‑
H、吸电子基团和/或水溶性基团；PBG是蛋白质结合基团，其选自任选地被取代的马来酰亚胺基、任选地被取代的卤代乙酰胺基、任选地被取代的卤代乙酸酯基、任选地被取代的吡啶硫基、任选地被取代的异硫氰酸酯基、任选地被取代的乙烯基羰基、任选地被取代的氮丙啶基、任选地被取代的二硫基、任选地被取代的乙炔基、任选地被取代的N
‑
羟基琥珀酰亚胺酯基、抗体或其片段和衍生化抗体或其衍生化片段；其中当间隔基不存在时，通过双键将药剂连接到与间隔基相邻的氮；且其中Z1、Z2、Z3和Z4中至少一个是吸电子基团。2.具有式(I)的结构的化合物:或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体；其中药剂选自细胞抑制剂、细胞毒剂、细胞因子、免疫抑制剂、抗风湿剂、消炎药、抗生素、止痛药、抗病毒剂、抗炎剂、抗霉菌剂、转录因子抑制剂、细胞周期调节剂、MDR调节剂、蛋白酶体或蛋白酶抑制剂、细胞凋亡调节剂、酶抑制剂、信号转导抑制剂、蛋白酶抑制剂、血管生成抑制剂、激素或激素衍生物、抗体或其片段、治疗或诊断活性肽、放射性物质、发光物质、吸光物质及前述任一种的衍生物；
间隔基不存在，n是0或1；X选自任选地取代的C1‑
C
18
烷基，其中任选地所述C1‑
C
18
烷基中至多6个碳原子各自独立地被
‑
OCH2CH2‑
替代；任选地取代的C1‑
C
18
烷基
‑
NH
‑
C(O)
‑
R5‑
，其中任选地所述C1‑
C
18
烷基中至多6个碳原子各自独立地被
‑
OCH2CH2‑
替代；任选地取代的C1‑
C
18
烷基
‑
C(O)
‑
NH
‑
R5‑
，其中任选地所述C1‑
C
18
烷基中至多6个碳原子各自独立地被
‑
OCH2CH2‑
替代；任选地取代的芳基；任选地取代的杂芳基；和任选地取代的环烷基；R5选自任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基和任选地取代的环烷基；Y不存在或选自任选地取代的C1‑
C6烷基、
‑
NH
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
C(O)
‑
O
‑
和
‑
O
‑
C(O)
‑
；R1不存在或选自任选地取代的C1‑
C
18
烷基，其中任选地所述C1‑
C
1...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：森托瑞恩生物制药公司，
类型：发明
国别省市：