【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物接头化合物的制备方法相关申请的交叉引用本申请要求于2017年11月30日提交的美国临时申请No.62/593,104的优先权，其内容通过引用整体合并于此。
本公开总体上涉及用于制备药物接头化合物的新方法以及包含这种药物接头化合物的组合物。
技术介绍
大量的兴趣围绕使用单克隆抗体(mAb)将细胞毒剂靶向递送至癌细胞。抗体-药物缀合物的设计通常涉及通过接头将细胞毒剂附着于抗体。尽管已经制造了许多不同的接头化合物，但是商业上制造的接头化合物经常具有难以去除的各种杂质。因此，需要用于制备具有减少量的污染杂质的此类接头化合物的改进方法。
技术实现思路
一方面，本文提供一种制备式(1A)化合物或其盐的方法：其中Z1是保护基；所述方法包括使式(1B)的化合物或其盐在肽偶联剂存在下与对氨基苄醇(PABOH)反应：其中所述肽偶联剂包括(HOAt)、(COMU)或HOAt衍生物。在一些实施方案中，所述方法还包括将式(1A)的化合物或其盐转化为...
【技术保护点】
1.一种制备式(1A)的化合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171130 US 62/593,1041.一种制备式(1A)的化合物：
或其盐的方法，
其中Z1是保护基；
所述方法包括使式(1B)的化合物或其盐：
在肽偶联剂存在下与对氨基苄醇(PABOH)反应，其中
所述肽偶联剂包括(HOAt)、(COMU)或HOAt衍生物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中Z1是烷氧基-羰基或芳氧基-羰基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中Z1是芴基甲氧羰基(Fmoc)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述肽偶联剂包括选自以下的化合物：HOAt，(HATU)，(AOP)，(PyAOP)，(TATU)，COMU和(HATTU)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述肽偶联剂包括选自以下的化合物：HOAt、HATU、COMU和PyAOP。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述肽偶联剂包括HOAt。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述肽偶联剂包括HATU。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述肽偶联剂包括PyAOP。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述肽偶联剂包括COMU。
10.根据权利要求6所述的方法，其中所述肽偶联剂还包括(TBTU)。
11.根据权利要求6所述的方法，其中所述肽偶联剂还包括(PyBOP)。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中式(1B)的化合物或其盐与PABOH的反应在碱的存在下进行。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述碱是N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中式(1B)的化合物或其盐与PABOH的反应在有机溶剂中进行。
15.根据权利要求14所述的方法，其中有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述有机溶剂还包括乙酸乙酯。
17.根据权利要求16所述的方法，其中DMF与乙酸乙酯的体积比为约1:1。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中式(1B)的化合物或其盐与PABOH的反应在不超过约5℃的温度下进行。
19.根据权利要求13所述的方法，其中在添加DIPEA之前将PABOH与式(1B)的化合物或其盐混合。
20.根据权利要求19所述的方法，其中在PABOH与式(1B)的化合物或其盐混合后的5分钟内添加DIPEA。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中式(1B)的化合物或其盐通过使式(1C)的化合物或其盐：
其中X1是羧基活化基团，
与或其盐反应形成式(1B)的化合物或其盐而获得。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，X1是
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，还包括将式(1A)的化合物或其盐转化为式(1D)的化合物或其盐：
其中D是式(D)的部分：
其中波浪线表示D与化合物的其余部分共价键合；
R11选自H和C1-C8烷基；
R12选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和C1-C8烷基-(C3-C8杂环基)；
R13选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和C1-C8烷基-(C3-C8杂环基)；
R14选自H和甲基；
或R13和R14共同形成碳环并具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-C8烷基和C3-C8碳环基，并且n选自2、3、4、5和6；
R15选自H和C1-C8...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·布兰查德，J·寇茨，
申请(专利权)人：西雅图遗传学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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