用于治疗严重便秘的组合物和方法技术

本公开提供了与治疗或预防有需要的受试者的胃肠功能障碍相关的方法，其包括使用二酰基甘油O‑酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂。本公开还提供了可用于本文所述的治疗的包含DGAT1抑制剂或其药学上可接受的盐或酯的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗严重便秘的组合物和方法相关申请本申请要求获得2018年3月16日提交的美国临时申请第62/644,033号的优先权并要求享有该美国临时申请的较早提交日的利益，该美国临时申请由此通过引用整体并入本文。背景过去的十年中，使用阿片类物质治疗慢性疼痛的人数急剧增加。慢性疼痛与癌症和非癌性疾患相关。到美国医师诊所就诊的出现疼痛症状的患者中，约有20％被医生开了阿片类物质。从2013年至今，中国的阿片类物质处方每年以大约21％的速度增长。长期服用阿片类物质的患者有发展阿片类物质诱导的便秘(OIC)的风险。据估计，服用阿片类物质的患者中有40-80％患有OIC。OIC往往对便秘的典型治疗(诸如增加膳食纤维、流体摄入或身体活动水平)无反应。使用容积性泻药(例如，车前子、甲基纤维素)和过量膳食纤维摄入甚至可能有害，因为这些剂可导致肠梗阻和加重的粪便嵌塞。刺激剂可导致由于过度干燥的粪便物推动所引起的肠道刺激。另外，矿物油存在许多安全性问题，并且长时间使用会降低脂溶性维生素A、D、E和K的吸收。渗透剂的使用会导致电解质异常，并且必须通过直肠施用来治疗OIC。通过皮下注射施用的处方药，诸如甲基纳曲酮可引起严重的胃痛。目前，在中国用于治疗便秘的中药(小承气汤(Xiao-Cheng-QiDecoction))的益处非常有限。仍然需要确定有效且副作用最小的OIC治疗方法。
技术实现思路
在某些方面，本公开提供了治疗或预防有需要的受试者的胃肠功能障碍，尤其是便秘(例如，OIC)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的DGAT1抑制剂，从而减轻胃肠功能障碍的症状。DGAT1(二酰基甘油酰基转移酶1)是与肠道、肝脏和脂肪组织中的甘油三酯生物合成相关的酶，并且已被研究作为治疗糖尿病和心血管疾病的潜在靶点。虽然使用DGAT1抑制剂的试验的结果最初是积极的(positive)，但最常见的副作用是腹泻。后来的人类遗传学研究表明，腹泻与人体内DGAT1功能丧失相关。在一个方面，公开了二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂在制造用于治疗或预防胃肠功能障碍的药物中的用途。在另一方面，公开了生产用于治疗或预防阿片样物质诱导的便秘的药物组合物的方法，该方法例如通过将DGAT1抑制剂与至少一种物质(诸如载体或赋形剂)混合以形成药物组合物来进行。在另一方面，公开了用于治疗或预防阿片样物质诱导的便秘的包含DGAT1抑制剂的药物组合物。在又一方面，公开了用于治疗或预防胃肠功能障碍的DGAT1抑制剂。一个方面，公开了治疗或预防有需要的非人受试者的胃肠功能障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂，此后胃肠道功能障碍的症状得以减轻。在一方面，公开了DGAT1抑制剂用于治疗或预防胃肠功能障碍的用途。在一些方面，公开了治疗或预防有需要的受试者的胃肠功能障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂，胃肠功能障碍的症状凭借该抑制剂得以减轻。在另一方面，公开了治疗或预防有需要的受试者的阿片样物质诱导的便秘的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含DGAT1抑制剂的药物组合物。这些方面中的每一方面都有各种实施方案。例如，该胃肠道功能障碍可以是便秘，诸如慢性特发性便秘，伴有便秘的肠易激综合征，阿片类物质诱导的便秘，或由于怀孕、药物或神经病症引起的便秘。在某些优选实施方案中，该便秘是阿片类物质诱导的便秘。这些方面的一些实施方案包括与阿片类物质的联合施用(例如，药物和阿片类物质、DGAT1抑制剂和阿片类物质)。在一些实施方案中，受试者正在接受阿片类物质的治疗。DGAT1抑制剂可以是小分子，诸如反4-(4-(5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)环己烷乙酸(普迪史塔(pradigastat))或其药学上可接受的盐或酯，或3-(4-(6-(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(化合物9)或其药学上可接受的盐或酯。在其它实施方案中，DGAT1抑制剂是抗体。在各种实施方案中，本文公开的组合物和方法用于人(例如，受试者是人)的治疗。附图说明图1示出了洛哌丁胺诱导的便秘模型中的粪粒计数排出量(fecalpelletcountoutput)(FPCO)。在整个研究期间给动物服用10mg/kg洛哌丁胺。在研究的第4天至第7天期间施用产品1。在最终的研究日(第7天)，给小鼠服用媒介物、产品1(30mg/kg)或纳洛酮(1mg/kg),并测量FPCO，持续24小时。该图使用标签“实施例1”来表示产品1，并按照从左到右的顺序示出了每个时间点的条：媒介物/媒介物→洛哌丁胺/媒介物→洛哌丁胺/产品1→洛哌丁胺/纳洛酮。***P<0.001；与洛哌丁胺/媒介物组相比，*P<0.05；n＝10/组。双因素ANOVA与事后FisherLSD检验。图2示出了洛哌丁胺诱导的便秘模型中的粪粒湿重(FPWW)。在整个研究期间给动物服用10mg/kg洛哌丁胺。在研究的第4天至第7天期间施用产品1。在最终的研究日(第7天)，给小鼠服用媒介物、产品1(30mg/kg)或纳洛酮(1mg/kg)，并测量FPWW，持续24小时。该图使用标签“实施例1”来表示产品1，并按照从左到右的顺序示出了每个时间点的条：媒介物/媒介物→洛哌丁胺/媒介物→洛哌丁胺/产品1→洛哌丁胺/纳洛酮。与洛哌丁胺/媒介物组相比，*P<0.05；n＝10/组。双因素ANOVA与事后FisherLSD检验。图3示出了洛哌丁胺诱导的便秘模型中的粪粒干重(FPDW)。在整个研究期间给动物服用10mg/kg洛哌丁胺。在研究的第4天至第7天期间施用产品1。在最终的研究日(第7天)，给小鼠服用媒介物、产品1(30mg/kg)或纳洛酮(1mg/kg),并测量FPDW，持续24小时。该图使用标签“实施例1”来表示产品1，并按照从左到右的顺序示出了每个时间点的条：媒介物/媒介物→洛哌丁胺/媒介物→洛哌丁胺/产品1→洛哌丁胺/纳洛酮。与洛哌丁胺/媒介物组相比，*P<0.05；n＝10/组。双因素ANOVA与事后FisherLSD检验。具体实施方式在某些方面，本公开提供了用于治疗或预防有需要的受试者的胃肠功能障碍的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的DGAT1抑制剂，其中胃肠功能障碍的症状得以减轻。在优选实施方案中，胃肠功能障碍是便秘。该便秘可以是慢性特发性便秘，伴有便秘的肠易激综合征，阿片类物质诱导的便秘(OIC)，或由于怀孕、药物或神经病症(例如，自主神经病变、糖尿病相关神经病变、多发性硬化、脊髓损伤或中风)而导致的便秘。在特别优选实施方案中，便秘是阿片类物质诱导的便秘。在某些实施方案中，受试者是长期接受阿片类物质治疗的受试者。在一些实施方案中，DGAT1抑制剂是小分子。在一些实施方案中，DGAT1抑制剂是2-(4-(4-(5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)吡啶-2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗或预防阿片类物质诱导的便秘的包含二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂的药物组合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180316 US 62/6440331.一种用于治疗或预防阿片类物质诱导的便秘的包含二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂的药物组合物。


2.根据权利要求1使用的药物组合物，其中所述DGAT1抑制剂是反-4-(4-(5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)环己烷乙酸(普迪史塔)或其药学上可接受的盐或酯。


3.根据权利要求1使用的药物组合物，其中所述DGAT1抑制剂为3-(4-(6-(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(化合物9)或其药学上可接受的盐或酯。


4.根据权利要求1使用的药物组合物，其中所述DGAT1抑制剂是抗体。


5.一种用于治疗或预防胃肠功能障碍的二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂。


6....

【专利技术属性】
技术研发人员：B·K·哈巴德，M·H·塞拉诺吴，
申请(专利权)人：安济药业公司，
类型：发明
国别省市：美国;US