作为EP4受体拮抗剂的杂二环化合物制造技术

本发明专利技术涉及式I代表的新型EP4受体拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐，其可用于治疗癌症或炎性疾病。

Heterobicycles as antagonists of EP4 receptor

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为EP4受体拮抗剂的杂二环化合物相关申请的交叉引用本申请要求于2018年2月5日提交的美国申请号62/709,882的优先权，其全部内容合并于此。
技术介绍
本专利技术涉及杂环酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，药学上可接受的前药，包含它们的药物组合物及其医疗用途。本专利技术的化合物具有作为前列腺素E2受体拮抗剂的活性，它们可用于治疗或减轻疼痛和炎症以及其他与炎症相关的疾病，例如关节炎，治疗或预防选自疼痛、炎性疾病及类似的疾病或医学病症。前列腺素是引发疼痛，发烧和与炎症有关的其他症状的介质。特别的，前列腺素E2(PGE2)是在炎症条件下检出的主要类花生酸。此外，PGE2还被认为是许多实体瘤产生的免疫抑制环境中的重要成分(Whiteside，生物治疗专家意见，2010。10，1019-1035)，并且拮抗剂对EP4信号的抑制作用已显示降低了肿瘤动物模型中的肿瘤生长(Terada等人，癌症研究，2010，70，1606-1615)和肿瘤转移(Yang等人，癌症研究，2006，66，9665-9672)。还已显示出PGE2可以促进小鼠结直肠癌干细胞的扩增和转移(Wang等，消化内科，2015，1-12)。还显示出抗肿瘤活性EP4拮抗剂可改善或协同抗检查点蛋白的抗体，例如抗CTLA4，抗PD-L1或抗PD-1的抗肿瘤作用(Bao等，癌症的免疫疗法2015，3(增刊2)：P35)。本专利技术涉及一系列新的EP4拮抗剂和治疗前列腺素E2介导的疾病，特别是用于疼痛，炎症和癌症免疫疗法的方法，及它的某些药物组合物。专利
技术实现思路
本专利技术涉及作为EP4受体拮抗剂的一系列新的杂二环衍生物，可用于治疗EP4介导的疾病或病症，例如急性和慢性疼痛，骨关节炎，类风湿性关节炎和癌症。还包括药物组合物和使用方法。一方面，本专利技术提供了式I所示化合物或其药学上可接受的盐或其前药，其中：A，B和C′各自独立地选自N，CH和C(R)；-D-E-F-是-C(Rc)2-N＝C-，-N(Rc)-C(Rc)＝C-，-S-N＝C-，-O-N＝C-，-N(Rc)-N＝C-，-C(Rc)2-C(Rc)2-N-，-C(Rc)＝C(Rc)-N-，-C(Rc)＝N-N-，-N＝N-N-，-O-C(Rc)＝C-，或-S-C(Rc)＝C-；R1a和R2a各自独立地为H，C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基或C1-6氟烷基；或R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成一个三至六元碳环，其任选地被Rc取代，或形成包含一个或两个杂原子的三至六元环，所述杂原子各自独立地为S，S(O)2，S(O)(NH)，O，或NRe，其中Re为H，C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，C1-6氟烷基，芳基，杂芳基，C(O)C1-6烷基，C(O)芳基，S(O)2烷基，或S(O)2芳基；每个Rc独立地为H，卤素，C1-4烷基，C1-4氟烷基，C1-4烷氧基，C1-4氟烷氧基，或乙酰基；每个R独立地为H，C1-4烷基，C1-4氟烷基，C1-4烷氧基，C1-4氟烷氧基，或乙酰基；Y是-CH2-，-C(O)-，-C(S)-，或-S(O)2-；X是CH2，O，或S；W是NH或O；Ar1和Ar2各自独立地为C3-6环烷基，芳基，杂芳基或杂环基，或C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基的稠合类似物，并且Ar1和Ar2各自任选地被1-3个Rb基团取代；每个Rb独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6氟烷基；Rf是-CO2H，-CO2M，或并且M是药学上可接受的盐或酯前药基团。在一些实施方案中，式I所示的化合物如式Ia所示其中：A，B和C′各自独立为N，CH或C(R)；-D-E-F-是-C(Rc)2-N＝C-，-N(Rc)-C(Rc)＝C-，-S-N＝C-，-O-N＝C-，-N(Rc)-N＝C-，-C(Rc)2-C(Rc)2-N-，-C(Rc)＝C(Rc)-N-，-C(Rc)＝N-N-，-N＝N-N-，-O-C(Rc)＝C-，或者-S-C(Rc)＝C-；每个Rb独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6氟烷基；R1a和R2a各自独立地为H，C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，或C1-6氟烷基，或R1和R2各自独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，C1-6氟烷基或SF5；或R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成一个三元至六元碳，该环可任选被Rc取代，或含有一个或两个杂原子的三元至六元环，所述杂原子各自独立地为S，S(O)2，S(O)(NH)，O，或NRe，其中Re为H，C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，C1-6氟烷基，芳基，杂芳基，C(O)C1-6烷基，C(O)芳基，S(O)2烷基，或S(O)2芳基；每个Rc独立地为H，C1-4烷基，C1-4氟烷基，C1-4烷氧基，C1-4氟烷氧基或乙酰基；每个R独立地为H，卤素，C1-4烷基，C1-4氟烷基，C1-4烷氧基，C1-4氟烷氧基，或乙酰基；X是CH2，O，或S；每个Rb独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或C1-6氟烷基；n是0，1，2，或3。在一些其他实施方案中，化合物如式Ib所示：其中：-D-E-F-是-C(Rc)2-N＝C-，-N(Rc)-C(Rc)＝C-，-S-N＝C-，-O-N＝C-，-N(Rc)-N＝C-，-C(Rc)2-C(Rc)2-N-，-C(Rc)＝C(Rc)-N-，-C(Rc)＝N-N-，-N＝N-N-，-O-C(Rc)＝C-，-S-C(Rc)＝C-；R1和R2各自独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，C1-6氟烷基，或SF5；每个Rb独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或C1-6氟烷基；R1a和R2a各自独立地为H，C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，或C1-6氟烷基；或R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成一个三元至六元碳环，该碳环可任选被Rc取代，或形成一个含有一个或两个杂原子的三元至六元环，所述杂原子各自独立地为S，O或NRe，其中Re为H或C1-6烷基；每个Rc独立地为H，C1-4烷基，C1-4氟烷基，C1-4烷氧基，C1-4氟烷氧基或乙酰基；每个R独立地为H，卤素，C1-4烷基，C1-4氟烷基，C1-4烷氧基，C1-4氟烷氧基或乙酰基；每个Rb独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6氟烷基；和n是0，1，2，或3。在另一些其他实施方案中，式I所示化合物中的稠合环部分选自以下杂环部分：本专利技术化合物的实例包括4-(1-(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-1-羧酰胺基)环丙基)苯甲酸；4-(1-(7本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180205 US 62/709,8821.如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，



其中：
A，B和C′各自独立地选自N，CH和C(R)；
-D-E-F-是-C(Rc)2-N＝C-，-N(Rc)-C(Rc)＝C-，-S-N＝C-，-O-N＝C-，-N(Rc)-N＝C-，-C(Rc)2-C(Rc)2-N-，-C(Rc)＝C(Rc)-N-，-C(Rc)＝N-N-，-N＝N-N-，-O-C(Rc)＝C-，或-S-C(Rc)＝C-；
R1a和R2a各自独立地为H，C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，或C1-6氟烷基；或R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成一个三至六元碳环，该碳环可任选地被Rc取代，或形成含有一个或两个杂原子的三至六元环，所述杂原子各自独立地为S，S(O)2，S(O)(NH)，O，或NRe，其中Re为H，C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，C1-6氟烷基，芳基，杂芳基，C(O)C1-6烷基，C(O)芳基，S(O)2烷基，或S(O)2芳基；
每个Rc独立地为H，卤素，C1-4烷基，C1-4氟烷基，C1-4烷氧基，C1-4氟烷氧基，或乙酰基；
每个R独立地为H，C1-4烷基，C1-4氟烷基，C1-4烷氧基，C1-4氟烷氧基，或乙酰基；
Y是-CH2-，-C(O)-，-C(S)-，或-S(O)2-；
X是CH2，O，或S；
W是NH或O；
Ar1和Ar2各自独立地为C3-6环烷基，芳基，杂芳基，或杂环基，或C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基的稠合类似物，并且Ar1和Ar2各自任选地被1-3个Rb基团取代；
每个Rb独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或C1-6氟烷基；
Rf为-CO2H，-CO2M，或并且
M是药学上可接受的盐或酯前药基团。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物如式Ia所示



其中：
A，B和C′各自独立为N，CH或C(R)；
-D-E-F-是-C(Rc)2-N＝C-，-N(Rc)-C(Rc)＝C-，-S-N＝C-，-O-N＝C-，-N(Rc)-N＝C-，-C(Rc)2-C(Rc)2-N-，-C(Rc)＝C(Rc)-N-，-C(Rc)＝N-N-，-N＝N-N-，-O-C(Rc)＝C-，或-S-C(Rc)＝C-；
R1和R2各自独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，C1-6氟烷基或SF5；
每个Rb独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或C1-6氟烷基；
R1a和R2a各自独立地为H，C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，或C1-6氟烷基，或
R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成三元至六元碳环，该碳环任选被Rc取代，或形成含有一个或两个杂原子的三元至六元环，所述杂原子各自独立地为S，S(O)2，S(O)(NH)，O，或NRe，其中Re为H，C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，C1-6氟烷基，芳基，杂芳基，C(O)C1-6烷基，C(O)芳基，S(O)2烷基或S(O)2芳基；
每个Rc独立地为H，C1-4烷基，C1-4氟烷基，C1-4烷氧基，C1-4氟烷氧基或乙酰基；
每个R独立地为H，卤素，C1-4烷基，C1-4氟烷基，C1-4烷氧基，C1-4氟烷氧基，或乙酰基；
X是CH2，O或S；
每个Rb独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或C1-6氟烷基；
n为0、1、2或3。


3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物如式Ib所示：



其中：
-D-E-F-是-C(Rc)2-N＝C-，-N(Rc)-C(Rc)＝C-，-S-N＝C-，-O-N＝C-，-N(Rc)-N＝C-，-C(Rc)2-C(Rc)2-N-，-C(Rc)＝C(Rc)-N-，-C(Rc)＝N-N-，-N＝N-N-，-O-C(Rc)＝C-，-S-C(Rc)＝C-；
R1和R2各自独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，C1-6氟烷基或SF5；
每个Rb独立地为H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或C1-6氟烷基；
R1a和R2a各自独立地为H，C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，或C1-6氟烷基；或R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成一个三元至六元碳环，该碳环可任选被Rc取代，或形成一个含有一个或两个杂原子的三元至六元环，所述杂原子各自独立地为S，O或Re，其中Re为H或C...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙勇奎，周罡，权伟国，王召印，
申请(专利权)人：深圳市原力生命科学有限公司，佛山市原力生物科技有限公司，孙勇奎，
类型：发明
国别省市：广东;44