6-氨基异喹啉的单(酸)盐及其用途制造技术

本文提供了本文所提供的式的化合物的单(酸)盐。本文还提供了包含本文所提供的式的化合物的单(酸)盐的组合物。本文还提供了包含本文所提供的式的化合物的单(酸)盐的药物组合物。本文还提供了治疗有需要的受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所提供的式的化合物的单(酸)盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】6-氨基异喹啉的单(酸)盐及其用途相关申请本申请要求2018年3月30日提交的美国临时专利申请号62/650,687的优先权，该美国临时专利申请的全部内容以引用方式并入本文。
技术介绍
多种激素、神经递质和生物活性物质通过位于细胞膜上的特定受体来控制、调控或调节活体的功能。这些受体中的许多受体通过激活与所述受体偶联的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)来介导细胞内信号的传递。此类受体通常称为G蛋白偶联受体(GPCR)，并且尤其包括α-肾上腺素能受体、β-肾上腺素能受体、阿片受体、大麻素受体和前列腺素受体。激活这些受体的生物学效应不是直接的，而是由细胞内蛋白质的“下游”宿主介导。这些下游效应物中的一种类别是“激酶”类。各种激酶在各种生理功能的调控中起作用。例如，激酶在多种疾病或疾患状态中有所牵涉，所述疾病或疾患状态包括但不限于：心脏适应证，例如心绞痛、原发性高血压、心肌梗塞、室上性和室性心律失常、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、肾衰竭、糖尿病；呼吸道适应证，例如哮喘、慢性支气管炎、支气管痉挛、肺气肿、气道阻塞；上呼吸道适应证，例如鼻炎、季节性过敏、炎性疾病、响应于损伤的炎症、类风湿性关节炎。其他疾病或疾患包括慢性炎症性肠病、青光眼、高胃泌素血症、胃肠道适应证(例如酸/消化性疾患、糜烂性食管炎、胃肠道过度分泌、肥大细胞增多症、胃肠道反流、消化性溃疡、卓林格-艾丽逊综合征(Zollinger-Ellisonsyndrome))、疼痛、肥胖症、暴食症、抑郁症、强迫症、器官畸形(例如，心脏畸形)、神经退行性疾病(例如帕金森氏病和阿尔茨海默氏病)、多发性硬化症、艾普斯坦-巴尔感染(Epstein-Barrinfection)和癌症。在其他疾病状态下，激酶的作用现在才变得清楚。视网膜是由多个互连的细胞层组成的复杂组织，高度专用于将光和颜色转换为由大脑所感知的电信号。原代感光细胞(光感受器)的损坏或死亡导致对视觉的破坏性影响。尽管已鉴定出许多引起遗传性视网膜变性的突变，但从原发突变导致光感受器凋亡的细胞和分子机制尚不十分清楚。细胞内信号的起始与失活之间的平衡决定了受体对刺激(例如激动剂)的响应的强度和持续时间。当发生脱敏(desensitization)时，减少或防止了对由与受体偶联的G蛋白介导或调控的生理功能的介导或调控。例如，当施用激动剂以通过激活某些受体来治疗疾病或疾患时，所述受体相对较快地对GRK的作用变得脱敏，使得激动剂的施用可能不再导致适当受体的治疗性激活。在那时，激动剂的施用不再能够充分或有效地控制或影响打算治疗的疾病或疾患。考虑到激酶在许多疾病状态中的作用，迫切且持续需要抑制或调节激酶活性的小分子配体。不希望受理论的束缚，认为本公开的单(酸)盐对激酶活性的调节是激酶的有益效果的原因。另外，视神经头损伤、眼组织退化或高眼内压(IOP)引起或加重了许多眼部疾患。例如，“青光眼”是一组使人衰弱的眼病，其为美国和其他发达国家中不可逆转失明的主要原因。持续需要在没有不期望的副作用的情况下控制升高的IOP以限制青光眼损伤的疗法。此外，直接投配到眼睛后部内的化合物必须是防止其过快扩散的形式、使得易于注射的形式，并与运送该剂型的赋形剂相容。药物产品如果由包裹在可生物降解的聚合物基质中的有机小分子组成，则其必须在不会溶胀或变形的情况下在具有约7.4的pH和37℃的温度的水性环境中相容数月，以确保活性剂的连续递送。尽管本文提供的化合物可以作为游离碱、单(酸)盐或二盐制备，但已经出乎意料地发现，单(酸)盐、特别是非亲核性有机强酸的单(酸)盐，在上文描述的条件下具有优异的稳定性，因此适用于具有以下特征的眼病和其他疾病的治疗，在这样的眼病和其他疾病的治疗中将所述药物在聚合物基质中投配到人或动物体内达数周至数年的时段。
技术实现思路
在一个方面中，本文提供了式(I)化合物的单(酸)盐：其中R1为H、卤素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷基(R2)m、-(CH2)nOC(O)-(C1-6烷基(R3)p)或-(CH2)nOC(O)-(C6-10芳基(R3)p)；每个R2独立地为-OH或卤素；每个R3独立地为氢、-OH、卤素、-C1-6烷基、单卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基或三卤代C1-6烷基；m为1、2、3、4、5或6；n为1、2或3；并且p为0、1、2、3、4、5或6。在另一个方面中，本文提供了包含式(I)的单(酸)盐的组合物。在另一个方面中，本文提供了包含式(I)的单(酸)盐和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一个方面中，本文提供了治疗有需要的受试者的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的单(酸)盐。在另一个方面中，本文提供了降低有需要的受试者的眼内压的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的单(酸)盐。在另一个方面中，本文提供了抑制细胞中的激酶的方法，所述方法包括使细胞与有效抑制所述激酶的量的式(I)的单(酸)盐接触。在另一个方面中，本文提供了通过将这些单(酸)盐在合适的聚合物基质中投配到眼后部来治疗眼后疾病(例如DME、湿性和干性AMD、葡萄膜炎、青光眼和糖尿病性视网膜病变)的方法。在另一个方面中，本文提供了包含式(I)的单(酸)盐及其使用说明的试剂盒。在另一个方面中，本文提供了包含式(I)的单(酸)盐及其使用说明的制品。附图简要说明图1是2,4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的二(盐酸)盐的X射线粉末衍射(XRPD)图(文件：786391.sum轨迹)与2,4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(盐酸)盐的XRPD图(文件：780626.sum轨迹)的比较。具体实施方式本文提供了具有本文提供的式的化合物的单(酸)盐，包含所述单(酸)盐的组合物，以及包含所述单(酸)盐的药物组合物，它们可用于治疗和预防疾病(例如，与Rho激酶活性相关的疾病，例如眼部疾患)。定义下面列出了用于描述本公开内容的各种术语的定义。除非在特定情况下另有限制，否则这些定义适用于贯穿本说明书和权利要求书单独地或作为较大组的一部分使用的术语。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语一般具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。通常，本文所用的命名法以及细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室工序是本领域中众所周知和常用的那些。在整个本公开中引用出版物和专利。本文引用的所有美国专利据此以引用方式并入本文。除非另有说明，否则本文中使用的所有百分比、比率和比例均为重量百分比。如本文所用，冠词“一”和“一个”或不使用冠词的情形是指一个或多于一个(即，至少一个)该冠词的语法对象。举例来说，“一元件”或“元件”是指一个元件或多于一个元件。此外，术语“包括”以及其他形式本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物的单(酸)盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180330 US 62/650,6871.一种式(I)化合物的单(酸)盐：



其中
R1为H、卤素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷基(R2)m、-(CH2)nOC(O)-(C1-6烷基(R3)p)或-(CH2)nOC(O)-(C6-10芳基(R3)p)；
每个R2独立地为-OH或卤素；
每个R3独立地为氢、-OH、卤素、-C1-6烷基、单卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基或三卤代C1-6烷基；
m为1、2、3、4、5或6；
n为1、2或3；并且
p为0、1、2、3、4、5或6。


2.根据权利要求1所述的单(酸)盐，其中所述酸为(-)-L-苹果酸、(-)-L-焦谷氨酸、(+)-樟脑-10-磺酸、(+)-樟脑酸、(+)-L-酒石酸、1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基-乙磺酸、2-氧代-戊二酸、4-乙酰氨基-苯甲酸、4-氨基-水杨酸、乙酸、己二酸、海藻酸、苯磺酸、苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、D-葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、DL-乳酸、DL-扁桃酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳糖酸、L-抗坏血酸、L-天冬氨酸、月桂酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、硫氰酸或十一碳烯酸。


3.根据权利要求1所述的单(酸)盐，其中所述酸是盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、硫酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、苯磺酸、山梨酸、D-天冬氨酸、L-天冬氨酸、DL-天冬氨酸、酒石酸、富马酸、马来酸、2,4-二甲基苯磺酸、苯基甲磺酸、4-氯苯磺酸、[1,1'联苯]-4-磺酸、或环戊烷磺酸。


4.根据权利要求1所述的单(酸)盐，其中所述式(I)化合物是式(Ia)的化合物：





5.根据权利要求1所述的单(酸)盐，其中所述式(I)化合物是式(Ⅰb)化合物：





6.根据权利要求1所述的单(酸)盐，其中所述式(I)化合物是式(II)化合物：





7.根据权利要求6所述的单(酸)盐，其中所述式(II)化合物是式(IIa)化合物：





8.根据权利要求6所述的单(酸)盐，其中所述式(II)化合物是式(IIb)化合物：





9.根据权利要求1所述的单(酸)盐，其中所述式(I)化合物是式(III)化合物：





10.根据权利要求9所述的单(酸)盐，其中所述式(III)化合物是式(IIIa)化合物：








11.根据权利要求9所述的单(酸)盐，其中所述式(III)化合物是式(IIIb)化合物：





12.根据权利要求1所述的单(酸)盐，其中所述式(I)化合物是式(IV)化合物：



其中
p为0、1、2、3、4或5。


13.根据权利要求12所述的单(酸)盐，其中所述式(IV)化合物是式(IVa)化合物：





14.根据权利要求12所述的单(酸)盐，其中所述式(IV)化合物是式(IVb)化合物：





15.根据权利要求1-8或12-14中任一项所述的单(酸)盐，其中p为1、2、3、4或5。


16.根据权利要求1-8或12-14中任一项所述的单(酸)盐，其中p为0、1、2或3。


17.根据权利要求1-8或12-14中任一项所述的单(酸)盐，其中p为1、2或3。


18.根据权利要求1-8或12-14中任一项所述的单(酸)盐，其中p为2。


19.根据权利要求1-8中任一项所述的单(酸)盐，其中R1为H、卤素、-OH、-C1-6烷基或-C1-6烷基(R2)m。


20.根据权利要求1-8中任一项所述的单(酸)盐，其中R1为卤素、-OH、甲基、乙基、-C1烷基(R2)m或-C2烷基(R2)m。


21.根据权利要求1-8中任一项所述的单(酸)盐，其中R1为-(CH2)nOC(O)-(C6-10芳基(R3)p)。


22.根据权利要求1-8中任一项所述的单(酸)盐，其中R1为-(CH2)nOC(O)-(苯基(R3)p)。


23.根据权利要求1-8中任一项所述的单(酸)盐，其中R2为-OH。


24.根据权利要求1-8中任一项所述的单(酸)盐，其中
R1为-C1-6烷基(R2)m；并且
R2为-OH。


25.根据权利要求1-8或12-14中任一项所述的单(酸)盐，其中每个R3独立地为-OH、卤素或-C1-6烷基。


26.根据权利要求1-8或12-14中任一项所述的单(酸)盐，其中每个R3独立地为卤素或-C1-2烷基。


27.根据权利要求1-8或12-14中任一项所述的单(酸)盐，其中每个R3为甲基。


28.根据权利要求1-8中任一项所述的单(酸)盐，其中m为1、2、3或4。


29.根据权利要求1-8中任一项所述的单(酸)盐，其中m为1或2。


30.根据权利要求1-8中任一项所述的单(酸)盐，其中n为2。


31.根据权利要求1-8中任一项所述的单(酸)盐，其中n为1。


32.根据权利要求1所述的单(酸)盐，其中所述式(I)化合物是：











33.根据包括端值在内的权利要求1-14或32中任一项所述的单(酸)盐，其中所述酸为对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、2,4-二甲基苯磺酸、苯基甲磺酸、4-氯苯磺酸、[1,1'-联苯]-4-磺酸或环戊烷磺酸。


34.根据包括端值在内的权利要求1-14或32中任一项所述的单(酸)盐，其中所述酸为对甲苯磺酸、苯磺酸、2,4-二甲基苯磺酸、苯基甲磺酸、4-氯苯磺酸、[1,1'-联苯]-4-磺酸或环戊烷磺酸。


35.一种组合物，所述组合物包含根据包括端值在内的权利要求1-14或32中任一项所述的单(酸)盐，或它们的组合。


36.根据权利要求35所述的组合物，其中所述组合物包含式(Ia...

【专利技术属性】
技术研发人员：米契尔·A·德龙，吉尔·M·斯特迪文特，辛西娅·L·利绍罗维克，林郑文，
申请(专利权)人：爱瑞制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US