【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过精密鼻装置的双氢麦角胺的鼻内递送1.相关申请的交叉引用本申请要求2018年3月15日提交的美国临时申请号62/643,657和2018年1月5日提交的美国临时申请号62/613,939的优先权，其公开内容通过引用以其整体并入本文。2.
技术介绍
双氢麦角胺(DHE)是麦角生物碱麦角胺的半合成衍生物，其用于治疗偏头痛已批准了超过70年。DHE的确切作用机制尚不清楚，但是已知DHE作为血清素受体激动剂起效，导致颅内血管的血管收缩，并且与多巴胺和肾上腺素能受体发生中心性相互作用。DHE的口服生物利用度不良，并且DHE通常以甲磺酸盐形式通过皮下、肌内或静脉注射，并且在批准的情况下通过鼻喷雾剂来肠胃外施用。由于偏头痛是偶发的并且不可预期地发生，因此通过鼻喷雾剂的施用对于急性偏头痛的治疗比通过注射施用更为方便。然而，先前批准的鼻喷雾剂药物-装置组合产品仅提供了32％的静脉注射的生物利用度，并且不同的效力(以及其它因素)导致其从EU及其它国家的市场中退出，尽管它在美国仍可获得。因此，需要在治疗偏头痛的全身递送剂量中提供增加的生物利用度和降低的差异度的鼻内DHE产品。3.
技术实现思路
我们设计了手动致动、推进剂驱动的鼻内施用装置，其可以将液体药物组合物的计量剂量在鼻阀门之外可重复地递送至鼻腔更远的区域。我们在健康成年受试者中，在比较以下情况的生物利用度的I期临床试验中测试了该装置：(i)使用我们的精密鼻递送装置(“INP104”)以单一分割的1.45mg的鼻内剂量形式施用的双氢麦角胺(DHE)甲磺酸盐；(...
【技术保护点】
1.急性治疗具有或不具有预兆的偏头痛的方法，其包括：/n向患有偏头痛的受试者施用有效剂量的包含双氢麦角胺(DHE)或其盐的液体药物组合物，/n其中所述剂量通过鼻内递送装置施用，其在鼻内施用后提供/n(a)至少750pg/ml的平均峰值血浆DHE浓度(C
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180105 US 62/613,939;20180315 US 62/643,6571.急性治疗具有或不具有预兆的偏头痛的方法，其包括：
向患有偏头痛的受试者施用有效剂量的包含双氢麦角胺(DHE)或其盐的液体药物组合物，
其中所述剂量通过鼻内递送装置施用，其在鼻内施用后提供
(a)至少750pg/ml的平均峰值血浆DHE浓度(Cmax)，
(b)少于45分钟的达到DHE的Cmax的平均时间(Tmax)，和
(c)至少2500pg*hr/ml的DHE的平均血浆AUC0-inf。
2.权利要求1所述的方法，其中所述剂量不超过2.0mgDHE或其盐。
3.权利要求2所述的方法，其中所述剂量小于2.0mgDHE或其盐。
4.权利要求3所述的方法，其中所述剂量为1.2-1.8mgDHE或其盐。
5.权利要求4所述的方法，其中所述剂量为1.4-1.6mgDHE或其盐。
6.权利要求5所述的方法，其中所述剂量为约1.45mgDHE或其盐。
7.权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述剂量以多个分割剂量形式施用。
8.权利要求7所述的方法，其中所述剂量以2个分割剂量形式施用。
9.权利要求8所述的方法，其中将一个分割剂量施用于每个鼻孔。
10.权利要求7-9中任一项所述的方法，其中所述剂量在不超过1分钟内施用。
11.权利要求10所述的方法，其中所述剂量在不超过45秒内施用。
12.权利要求11所述的方法，其中所述剂量在不超过30秒内施用。
13.权利要求7-12中任一项所述的方法，其中每个分割剂量施用的液体组合物的体积为140-250μL。
14.权利要求13所述的方法，其中每个分割剂量施用的液体组合物的体积为175μL-225μL。
15.权利要求14所述的方法，其中每个分割剂量施用的液体组合物的体积为约～200μL。
16.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述液体组合物包含DHE的盐。
17.权利要求16所述的方法，其中所述液体组合物包含DHE甲磺酸盐。
18.权利要求17所述的方法，其中所述液体组合物包含浓度为2.5-7.5mg/ml的DHE甲磺酸盐。
19.权利要求18所述的方法，其中所述液体组合物包含3.5-6.5mg/ml的DHE甲磺酸盐。
20.权利要求19所述的方法，其中所述液体组合物包含4.0mg/ml的DHE甲磺酸盐。
21.权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述液体组合物还包含咖啡因。
22.权利要求21所述的方法，其中所述液体组合物包含浓度为10mg/ml的咖啡因。
23.权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述液体组合物还包含右旋糖。
24.权利要求23所述的方法，其中所述液体组合物包含浓度为50mg/ml的右旋糖。
25.权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述液体组合物包含4.0mg/ml的DHE甲磺酸盐、10.0mg/ml的咖啡因和50mg/ml的右旋糖。
26.权利要求1-25中任一项所述的方法，其中施用所述剂量后，所述DHE的平均Cmax为至少1000pg/ml。
27.权利要求26所述的方法，其中施用所述剂量后，所述平均DHECmax为至少1200pg/ml。
28.权利要求1-27中任一项所述的方法，其中施用所述剂量后，所述DHE的平均血浆AUC0-inf为至少3000pg*hr/ml。
29.权利要求28所述的方法，其中施用所述剂量后，所述DHE的平均血浆AUC0-inf为至少4000pg*hr/ml。
30.权利要求29所述的方法，其中施用所述剂量后，所述DHE的平均血浆AUC0-inf为至少5000pg*hr/ml。
31.权利要求30所述的方法，其中施用所述剂量后，所述DHE的平均血浆AUC0-inf为至少6000pg*hr/ml。
32.权利要求1-31中任一项所述的方法，其中施用所述剂量后，8'-OH-DHE的平均峰值血浆浓度(Cmax)为至少50pg/ml。
33.权利要求32所述的方法，其中施用所述剂量后，所8'-OH-DHE的平均Cmax为至少55pg/ml。
34.权利要求1-33中任一项所述的方法，其中施用所述剂量后，8'-OH-DHE的平均血浆AUC0-inf为至少1000pg*hr/ml。
35.权利要求1-34中任一项所述的方法，其中所述鼻内递送装置是手动致动、推进剂驱动、计量剂量的鼻内施用装置。
36.权利要求35所述的方法，其中在首次手动致动之前，所述液体药物组合物和推进剂在所述装置内不接触。
37.权利要求36所述的方法，其中所述液体药物组合物包含在小瓶中，而所述推进剂包含在罐中，其中所述罐是加压罐。
38.权利要求37所述的方法，其中在连续手动致动之间，所述小瓶中的液体药物组合物和所述罐中的推进剂在所述装置内不接触。
39.权利要求38所述的方法，其中每次手动致动使计量体积的液体药物组合物和单独计量体积的推进剂在所述装置的剂量室内接触。
40.权利要求39所述的方法，其中推进剂与液体药物组合物在所述装置的剂量室内的接触随着将所述制剂通过所述装置的喷嘴排出而产生液体药物组合物的喷雾。
41.权利要求40所述的方法，其中所述喷嘴具有多个腔，并且通过多个喷嘴腔同时喷出所述喷雾。
42.权利要求35-41中任一项所述的方法，其中所述推进剂是氢氟烷烃推进剂。
43.权利要求42所述的方法，其中所述推进剂是氢氟烷烃-134a。
44.权利要求38-41中任一项所述的方法，其中在首次致动之前，所述小瓶未整合至所述装置，并且经构造以与之可附接。
45.权利要求44所述的方法，其中所述小瓶经构造以与所述装置可螺纹附接。
46.权利要求1-45中任一项所述的方法，其中所述受试者患有具有预兆的偏头痛。
47.权利要求1-45中任一项所述的方法，其中所述受试者患有不具有预兆的偏头痛。
48.权利要求1-47中任一项所述的方法，其中所述受试者已发作了...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·D·赫克曼，K·H·萨特利，S·B·什雷斯布里，S·B·尤曼斯，C·富勒，
申请(专利权)人：英倍尔药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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