包含达拉菲尼、曲美替尼和ERK抑制剂的三重药物组合制造技术

本发明专利技术涉及包含达拉菲尼、曲美替尼和Erk‑抑制剂的药物组合；包含所述药物组合的药物组合物；以及在治疗或预防其中MAPK途径抑制是有益的病症中、例如在治疗癌症中使用此类组合和组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含达拉菲尼、曲美替尼和ERK抑制剂的三重药物组合
本专利技术涉及一种药物组合，该药物组合包含达拉菲尼(dabrafenib)或其药学上可接受的盐、曲美替尼(trametinib)或其药学上的盐或溶剂化物、以及Erk抑制剂(ERKi)(例如，4-(3-氨基-6-((1S，3S，4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺(“化合物A(CompoundA或compoundA)”)或其药学上可接受的盐)；包含该药物组合的药物组合物；包含该药物组合的商业包装；以及在治疗或预防其中MAPK途径抑制是有益的病症中、例如在治疗癌症中使用此类组合和组合物的方法。本专利技术还提供了此类组合，用于在此类病症或癌症(包括结直肠癌(CRC)，例如BRAF功能获得性结直肠癌)的治疗中使用。
技术介绍
MAPK途径是驱动细胞增殖、分化和存活的关键信号传导级联。此途径的失调是许多肿瘤发生实例的基础。MAPK途径的异常信号传导或不当活化已显示于多种肿瘤类型中，并且可以通过几种不同的机制发生，包括活化RAS和BRAF中的突变。MAPK途径频繁在人类癌症中发生突变，其中KRAS突变和BRAF突变是最常见的(大约30％)。已在所有癌症的9％-30％中检测到RAS突变，特别是功能获得性突变，其中KRAS突变的患病率最高(86％)。胞外信号调节激酶(ERK)是一类涉及传送细胞外信号到细胞和亚细胞器的信号传导激酶。ERK1和ERK2参与调节大范围的活动，并且已知ERK1/2级联的失调会导致多种疾病，包括神经变性疾病、发育疾病、糖尿病和癌症。ERK1/2在癌症中的作用是被特别关注的，因为在ERK1/2信号级联中活化其上游的突变被认为是所有癌症半数以上的原因。此外，过度的ERK1/2活性也在癌症中被发现，其中上游组件没有突变，这表明ERK1/2信号即使是在没有突变活化的癌症中也在致癌作用中起作用。ERK途径也显示出控制肿瘤细胞的迁移和侵袭，并且因此与转移有关。患有某些癌症的患者的预后仍然差。对治疗的抗性经常发生，并且不是所有患者都对可用治疗有反应。例如，患有BRAF突变的晚期结直肠癌患者的中位生存期少于12个月。因此，重要的是为患有癌症的患者开发新的疗法以达到更好的临床结果。还需要具有更好的耐受性和/或提供持久的抗肿瘤反应的治疗选择。
技术实现思路
本专利技术的组合——达拉菲尼、曲美替尼和Erk-抑制剂(例如化合物A)——可以用作用于治疗由MAPK途径的异常活性引起的疾病或障碍的疗法，该疾病或障碍包括但不限于乳腺癌、胆管癌、唾液腺癌、结直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌和甲状腺癌。达拉菲尼、曲美替尼和Erk-抑制剂(例如化合物A)的组合特别是用于治疗BRAF功能获得性或BRAFV600E突变型结直肠癌(CRC)，包括晚期或转移性结直肠癌。本专利技术提供包含以下的药物组合：(a)N-(3-(5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(叔丁基)噻唑-4-基)-2-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺(达拉菲尼)或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：(b)N-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺(曲美替尼)，或药学上可接受的盐或其溶剂化物，其具有以下结构：和(c)4-(3-氨基-6-((1S，3S，4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：达拉菲尼或其药学上可接受的盐、曲美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合在本文中也称为“本专利技术的组合”。提供了本专利技术的组合，用于在癌症的治疗中使用，例如，用于在选自以下的癌症中使用：乳腺癌、胆管癌、唾液腺癌、结直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌和甲状腺癌。提供了达拉菲尼或其药学上可接受的盐、曲美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物和Erk抑制剂的药物组合，用于在癌症的治疗中使用，例如，用于在选自以下的癌症中使用：乳腺癌、胆管癌、唾液腺癌、结直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌和甲状腺癌。还提供了达拉菲尼或其药学上可接受的盐、曲美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物、和Erk抑制剂的组合，用于在BRAF功能获得性或BRAFV600E突变型结直肠癌(其包括晚期或转移性结直肠癌)的治疗中使用。本文还提供的是本专利技术的组合，用于在BRAF功能获得性或BRAFV600E突变型结直肠癌(其包括晚期或转移性结直肠癌)的治疗中使用。还提供了Erk-抑制剂，例如化合物A或其药学上可接受的盐，通过与达拉菲尼或其药学上可接受的盐和曲美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物共同施用用于在癌症的治疗中使用，例如，用于在选自以下的癌症中使用：乳腺癌、胆管癌、唾液腺癌、结直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌和甲状腺癌。还提供了Erk-抑制剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)，通过与达拉菲尼或其药学上可接受的盐和曲美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物共同施用用于在结直肠癌(其包括晚期或转移性结直肠癌)(该结直肠癌是BRAF功能获得性CRC)的治疗中以及在BRAFV600E突变型结直肠癌的治疗中使用。在本专利技术的组合的另一个实施例中，达拉菲尼或其药学上可接受的盐、曲美替尼或其药学上可接受的盐、以及化合物A或其药学上可接受的盐是在同一配制品中。在本专利技术的组合的另一个实施例中，达拉菲尼或其药学上可接受的盐、曲美替尼或其药学上可接受的盐、以及化合物A或其药学上可接受的盐是在分开的配制品中。在另一个实施例中，本专利技术的组合用于同时或依序(以任何顺序)施用。在另一个实施例中，本专利技术提供了用于治疗有需要的受试者中的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本专利技术的组合。在方法的另一个实施例中，该癌症选自乳腺癌、胆管癌、唾液腺癌、结直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌和甲状腺癌。在另一个实施例中，本专利技术的组合提供了用于在制造治疗选自以下的癌症的药物中使用：乳腺癌、胆管癌、唾液腺癌、结直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌和甲状腺癌。在另一个实施例中，本专利技术提供了本专利技术的组合，用于在制造治疗选自以下的癌症的药物中使用：乳腺癌、胆管癌、唾液腺癌、结直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌和甲状腺癌。在另一个实施例中，提供了包含本专利技术的组合的药物组合物或商业包装(例如，成套试剂盒)。在另一个实施例中，药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。附图说明图1：达拉菲尼+曲美替尼、达拉菲尼+曲美替尼+化合物A和达拉菲尼+曲美替尼+西妥昔单抗的组合的抗肿瘤作用。图2：达拉菲尼+曲美替尼、达拉菲尼+曲美替尼+化合物A和达拉菲尼+曲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合，所述药物组合包含N-(3-(5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(叔丁基)噻唑-4-基)-2-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺(达拉菲尼)或其药学上可接受的盐、N-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺(曲美替尼)或药学上可接受的盐或其溶剂化物以及4-(3-氨基-6-((1S，3S，4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180330 US 62/650,7441.一种药物组合，所述药物组合包含N-(3-(5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(叔丁基)噻唑-4-基)-2-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺(达拉菲尼)或其药学上可接受的盐、N-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺(曲美替尼)或药学上可接受的盐或其溶剂化物以及4-(3-氨基-6-((1S，3S，4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的组合，其中将N-(3-(5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(叔丁基)噻唑-4-基)-2-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺(达拉菲尼)或其药学上可接受的盐、N-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺(曲美替尼)或其药学上可接受的盐以及4-(3-氨基-6-((1S，3S，4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐分开地、同时地或以任何顺序依序地施用。


3.根据权利要求1或2所述的药物组合，将所述药物组合用于口服施用。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合，其中N-(3-(5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(叔丁基)噻唑-4-基)-2-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺(达拉菲尼)呈口服剂型。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合，其中N-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺(曲美替尼)呈口服剂型。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合，其中4-(3-氨基-6-((1S，3S，4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺(化合物A)呈口服剂型。


7.一种药物组合物或商业包装，所述药物组合物或商业包装包含根据前述权利要求中任一项所述的药物组合，和至少一种药学上可接受的载体。

【专利技术属性】
技术研发人员：M·J·迈尔，王幼真，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH