多种功效的吡嗪类化合物在制备药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种吡嗪类化合物、立体异构体、互变异构体、及其药学上可接受的盐，其可以治疗包括阿尔兹海默病、帕金森症、亨廷顿症、额颞叶痴呆(FTD)、血管性痴呆、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、弗里德赖希共济失调、神经性疼痛或青光眼等神经退行性疾病、糖尿病及相关糖尿病并发症、炎症、氧化损伤、线粒体相关疾病。

【技术实现步骤摘要】
多种功效的吡嗪类化合物在制备药物中的应用
本专利技术涉及药物领域，特别是一种具有多种功效的吡嗪类化合物在制备药物中的应用。
技术介绍
神经退行性疾病(Neurodegenerativediseases，ND)是包括阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病等在内的导致神经元逐步死亡的慢性疾病，往往给患者以及家庭带来巨大的痛苦与负担。随着人口老龄化加剧，预计到2040年，ND将会取代癌症，成为导致人类死亡的第二大类疾病，然而目前世界范围内还没有任何一种药物能够有效治疗神经退行性疾病。ND的病理学与氧化应激、线粒体功能障碍、Ca2+内流、免疫炎症、自噬及金属离子等联系紧密，为多病因复杂疾病，传统单靶点高选择性药物的开发策略在ND新药研发中难以奏效。中药由于有多靶点、毒副作用小、协同效果好等优势，已成为近年来抗ND药物的研究热点。糖尿病(DiabetesMellitus，DM)是由于胰岛素分泌缺陷或胰岛素利用障碍导致的一种终生代谢性疾病，以高血糖为主要特征。随着居民生活水平的提高，饮食结构的改变，DM的发病率逐年升高，发病年龄也越来越年轻。糖尿病肾病(DiabeticNephropathy,DN)是糖尿病的常见慢性并发症之一，在糖尿病人群中发病率约为20％～40％，后期大约会有50％的糖尿病肾病患者死于终末期肾功能衰竭，这也是慢性肾脏疾病死亡的主要原因。DN发病过程十分隐匿，发病机制复杂多样，临床上尚缺乏有效的治疗手段。本专利技术通过长期的研究，发现了一种吡嗪类化合物，其对于神经退行性疾病、糖尿病具有治疗作用。
技术实现思路
本专利技术提供了一种吡嗪类化合物、立体异构体、互变异构体、及其药学上可接受的盐，所述吡嗪类化合物如式I所示：式中，其中，X选自O，S，Se或NR6；R1，R2，R3，R4，R5，R6各自独立的为H、氘、卤素、羟基、胺基、羧基、酰胺基、酯基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基羧基、取代或未取代的烷基酯基、-取代或未取代的烷基-OH、取代或未取代的烷氧基、烷胺基、-取代或未取代的烷基-NH2、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取代的碳酸酯基、氨基甲酸酯、-取代或未取代的烷基-酰基胺基、-取代或未取代的氨基烷基羧酸酯，或以上基团的氘代衍生物；n＝0-6，m＝0-5。优选的n可以为0、1、2、3、4、5、6；m可以为0、1、2、3、4、5。如上所述的吡嗪类化合物、立体异构体、互变异构体、及其药学上可接受的盐，其特征在于R1，R2，R3为甲基或氘代甲基，X可以为O、S、Se或NR6；R4选自H或C1-C6烷基。如上所述的吡嗪类化合物、立体异构体、互变异构体、及其药学上可接受的盐，其特征在于n＝1，X可以为O、S、Se或NH；R4选自H或C1～C6烷基。如上所述的吡嗪类化合物、立体异构体、互变异构体、及其药学上可接受的盐，其特征在于X为O，n＝1，R4选自H或C1～C6烷基。如上所述的吡嗪类化合物、立体异构体、互变异构体、及其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物如下所示:如上所述的吡嗪类化合物、立体异构体、互变异构体、及其药学上可接受的盐，其特征在于：其在药学上可接受的盐是所述衍生物与盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸、水杨酸、草酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、C1-6脂肪羧酸、C1-6烷基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或者樟脑磺酸的盐。本专利技术还提供了一种化合物，具有如下结构式：本专利技术还提供了一种化合物，具有如下结构式：本专利技术还提供了化合物的制备方法，其制备过程如下：本专利技术还提供了化合物的制备方法，其制备过程如下：本专利技术还提供了如下化合物的制备方法：本专利技术还提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种如上所述的吡嗪类化合物、立体异构体、互变异构体、及其药学上可接受的盐。如上所述的吡嗪类化合物、立体异构体、互变异构体、及其药学上可接受的盐在治疗阿尔兹海默病、帕金森症、亨廷顿症、额颞叶痴呆(FTD)、血管性痴呆、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛或青光眼等神经退行性疾病、糖尿病及相关糖尿病并发症、炎症、氧化损伤、线粒体疾病中的用途。本专利技术还提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种如上所述的吡嗪类化合物、立体异构体、互变异构体、及其药学上可接受的盐。本专利技术还提供了如上所述的一种吡嗪类化合物、立体异构体、互变异构体、及其药学上可接受的盐在治疗包括阿尔兹海默病、帕金森症、亨廷顿症、额颞叶痴呆(FTD)、血管性痴呆、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛或青光眼等神经退行性疾病、糖尿病及相关糖尿病并发症、炎症、氧化损伤、线粒体疾病中的用途。本专利技术制备的吡嗪类化合物可以改善糖脂代谢、降低尿蛋白、具有神经保护活性、可以抗炎、改善记忆损伤、抗氧化损伤、对于肌萎缩侧索硬化(ALS)具有治疗作用、预防和/或治疗帕金森等疾病。本专利技术还提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种如上所述的任一吡嗪类化合物、立体异构体、互变异构体、及其药学上可接受的盐。优选的，该药物组合物进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。更优选的，该药物组合物中进一步包含其他的治疗剂。在本专利技术的一个实施方案中，使用的化合物可以以包含常规药用载体的剂量单位制剂通过口腔、注射、皮下、呼吸道、透皮、非肠道、直肠、局部外用、静脉、肌肉或通过其它方式来给予。可以将药物组合物配制成任何药用形式，如：片剂、颗粒剂、注射剂、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、植入剂、纳米制剂、粉针剂。诸如片剂和胶囊剂的一些剂型可以再分成包含诸如达到期望目的的有效量的适当量活性组分的适当剂量单位剂型。载体包括赋形剂和稀释剂，并且必须具有足够高的纯度和十分低的毒性以使它们适于被给予待治疗的患者。载体可以是惰性的或其可以本身具有药用益处。载体的种类包括但不限于：稀释剂如填料和疏松剂、粘合剂、润滑剂、抗结块剂、崩解剂、增甜剂、缓冲剂、防腐剂、增溶剂、等张剂、悬浮剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、调味剂和芳香剂、增稠剂和媒介物。示例性药用载体包括糖、淀粉、纤维素、麦芽、明胶、滑石和植物油。可选的活性剂可以包括在药物组合物中，其基本上不影响本专利技术的化合物的活性。术语约定：“立体异构体”或“旋光异构体”是具有相同化学组成但原子或基团在空间中的排布不同的化合物。其包括“非对映异构体”和“对映异构体”“非对映异构体”是具有两个或更多手性中心并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同物理性能，例如：熔点、沸点、谱特性和反应活性。在拆分剂或色谱存在的情况下，使用诸如手性HPLC柱，可以在诸如电泳、结晶的高分辨分析步骤下分离非对映异构体的混合物。...

【技术保护点】
1.一种吡嗪类化合物、其立体异构体、互变异构体、及其药学上可接受的盐在制备治疗神经退行性疾病、炎症、氧化损伤、线粒体异常相关疾病、糖尿病及相关糖尿病并发症药物中的应用，其中所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默病、帕金森症、亨廷顿症、额颞叶痴呆(FTD)、血管性痴呆、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、弗里德赖希共济失调、神经性疼痛和/或青光眼，所述吡嗪类化合物如式I所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种吡嗪类化合物、其立体异构体、互变异构体、及其药学上可接受的盐在制备治疗神经退行性疾病、炎症、氧化损伤、线粒体异常相关疾病、糖尿病及相关糖尿病并发症药物中的应用，其中所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默病、帕金森症、亨廷顿症、额颞叶痴呆(FTD)、血管性痴呆、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、弗里德赖希共济失调、神经性疼痛和/或青光眼，所述吡嗪类化合物如式I所示：



式中，其中，X选自O，S，Se或NR6；R1，R2，R3，R4，R5，R6各自独立的为H、氘、卤素、羟基、胺基、羧基、酰胺基、酯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、烷氧基、烷基羧基、烷基酯基、-烷基-OH、烷氧基、烷胺基、-烷基-NH2、-芳基、杂芳基、碳酸酯基、氨基甲酸酯、-烷基-酰胺基、-氨基羧酸酯，或以上基团的氘代衍生物；n＝...

【专利技术属性】
技术研发人员：李书鹏，杨细飞，谢永美，
申请(专利权)人：深圳市橄榄生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44