一种4-羟基苯乙基((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)碳酸酯的合成方法技术

本发明专利技术涉及药物合成技术领域，提供了一种4

【技术实现步骤摘要】
一种4
‑
羟基苯乙基((3,5,6
‑
三甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基)碳酸酯的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，尤其涉及一种4
‑
羟基苯乙基((3,5,6
‑
三甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基)碳酸酯的合成方法。

技术介绍

[0002]4‑
羟基苯乙基((3,5,6
‑
三甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基)碳酸酯对于阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、弗里德里希小脑共济失调、杜氏肌营养不良、糖尿病、糖尿病肾病等衰老或线粒体相关疾病具有防治作用。并且具有多靶点、毒副作用小、协同效果好等优势。4
‑
羟基苯乙基((3,5,6
‑
三甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基)碳酸酯的分子式为C
17
H
20
N2O4，分子量为316.36，结构式如下所示：
[0003][0004]现有技术中合成4
‑
羟基苯乙基((3,5,6
‑
三甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基)碳酸酯时，通常以川穹嗪和对羟基苯乙醇为起始物料，经过保护、成酯、脱保护得到目标产物，其中采用叔丁基二甲基硅基(TBS)作为羟基保护基，最终需要使用强腐蚀性、剧毒的氢氟酸进行脱保护，且产物总收率较低(仅为16％左右)，不适合工业化生产。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术提供了一种4
‑
羟基苯乙基((3,5,6
‑
三甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基)碳酸酯的合成方法。本专利技术提供的合成方法采用Boc为羟基保护基，无需使用剧毒的氢氟酸进行脱保护，且产物收率高。
[0006]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0007]一种4
‑
羟基苯乙基((3,5,6
‑
三甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基)碳酸酯的合成方法，包括以下步骤：
[0008](1)将对羟基苯乙醇、二碳酸二叔丁酯和碱性试剂混合进行取代反应，得到叔丁基(4
‑
(2
‑
羟乙基)苯基)碳酸酯；
[0009](2)将所述叔丁基(4
‑
(2
‑
羟乙基)苯基)碳酸酯、羟基川穹嗪、碱性试剂和三光气混合进行缩合反应，得到4
‑
(2
‑
((((3,5,6
‑
三甲基吡嗪
‑2‑
基)甲氧基)羰基)氧基)乙基)苯甲酸叔丁酯；
[0010](3)将所述4
‑
(2
‑
((((3,5,6
‑
三甲基吡嗪
‑2‑
基)甲氧基)羰基)氧基)乙基)苯甲酸叔丁酯在氯化氢的有机溶剂溶液中进行脱保护反应，得到4
‑
羟基苯乙基((3,5,6
‑
三甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基)碳酸酯。
[0011]优选的，所述步骤(1)中对羟基苯乙醇、二碳酸二叔丁酯和碱性试剂的摩尔比为1:(1.2～2):2；
[0012]所述步骤(1)中的碱性试剂包括三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺和氢氧化钠中的一种或几种。
[0013]优选的，所述取代反应后，还包括将所得反应液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：将所得反应液浓缩，得到残留物；将所述残留物和有机溶剂混合后依次进行洗涤、干燥和浓缩，得到叔丁基(4
‑
(2
‑
羟乙基)苯基)碳酸酯。
[0014]优选的，所述羟基川穹嗪的制备方法包括以下步骤：
[0015]将川穹嗪和氧化剂混合进行氧化反应，得到川穹嗪氮氧化物；
[0016]将所述川穹嗪氮氧化物和酸酐混合进行加热重排，将所得产物在碱性条件下水解，得到羟基川穹嗪。
[0017]优选的，所述水解反应完成后，还包括将所得反应液依次进行萃取、干燥和浓缩，得到粗产物，将所述粗产物进行重结晶，得到羟基川穹嗪。
[0018]优选的，所述步骤(2)中叔丁基(4
‑
(2
‑
羟乙基)苯基)碳酸酯、羟基川穹嗪和三光气的摩尔比为1:1:1；
[0019]所述步骤(2)中的碱性试剂包括1,8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、三乙胺和N,N
‑
二异丙基乙胺中的一种或几种。
[0020]优选的，所述步骤(2)具体包括：将叔丁基(4
‑
(2
‑
羟乙基)苯基)碳酸酯、三光气、碱性试剂和有机溶剂混合进行第一酯化反应，得到反应液；将所得反应液浓缩后和羟基川穹嗪、有机溶剂和碱混合进行第二酯化反应，得到4
‑
(2
‑
((((3,5,6
‑
三甲基吡嗪
‑2‑
基)甲氧基)羰基)氧基)乙基)苯甲酸叔丁酯。
[0021]优选的，所述第二酯化反应完成后，还包括将所得反应液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：将所得反应液依次进行洗涤、干燥和浓缩，得到4
‑
(2
‑
((((3,5,6
‑
三甲基吡嗪
‑2‑
基)甲氧基)羰基)氧基)乙基)苯甲酸叔丁酯。
[0022]优选的，所述氯化氢的有机溶剂溶液包括氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液和氯化氢的二氧六环溶液中的一种或几种；所述脱保护反应的温度为室温，时间为3h以上。
[0023]优选的，所述脱保护反应完成后，还包括将所得反应液进行后处理；所述后处理包括以下步骤：将所得反应液和有机溶剂混合，然后加入饱和碳酸氢钠溶液依次进行搅拌和分液，将所得有机层依次进行洗涤、干燥和浓缩，得到4
‑
羟基苯乙基((3,5,6
‑
三甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基)碳酸酯。
[0024]本专利技术提供了一种4
‑
羟基苯乙基((3,5,6
‑
三甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基)碳酸酯的合成方法，本专利技术提供的合成方法采用Boc作为羟基保护基，脱保护基时无需使用剧毒的氢氟酸，合成过程更加安全，且产物收率高；进一步的，本专利技术提供的合成方法中，各个步骤的产物分离简单，后处理过程中无需使用硅胶柱层析纯化，从而能够有效降低成本，更容易工业化生产。实施例结果表明，采用本专利技术的方法合成4
‑
羟基苯乙基((3,5,6
‑
三甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基)碳酸酯，羟基川穹嗪的收率为77.6％；对羟基苯乙醇用Boc保护，收率为98.7％；用Boc保护的对羟基苯乙醇与羟基川芎嗪反应，收率为74％；脱Bo本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
‑
羟基苯乙基((3,5,6
‑
三甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基)碳酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将对羟基苯乙醇、二碳酸二叔丁酯和碱性试剂混合进行取代反应，得到叔丁基(4
‑
(2
‑
羟乙基)苯基)碳酸酯；(2)将所述叔丁基(4
‑
(2
‑
羟乙基)苯基)碳酸酯、羟基川穹嗪、碱性试剂和三光气混合进行缩合反应，得到4
‑
(2
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((((3,5,6
‑
三甲基吡嗪
‑2‑
基)甲氧基)羰基)氧基)乙基)苯甲酸叔丁酯；(3)将所述4
‑
(2
‑
((((3,5,6
‑
三甲基吡嗪
‑2‑
基)甲氧基)羰基)氧基)乙基)苯甲酸叔丁酯在氯化氢的有机溶剂溶液中进行脱保护反应，得到4
‑
羟基苯乙基((3,5,6
‑
三甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基)碳酸酯。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中对羟基苯乙醇、二碳酸二叔丁酯和碱性试剂的摩尔比为1:(1.2～2):2；所述步骤(1)中的碱性试剂包括三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺和氢氧化钠中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述取代反应后，还包括将所得反应液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：将所得反应液浓缩，得到残留物；将所述残留物和有机溶剂混合后依次进行洗涤、干燥和浓缩，得到叔丁基(4
‑
(2
‑
羟乙基)苯基)碳酸酯。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述羟基川穹嗪的制备方法包括以下步骤：将川穹嗪和氧化剂混合进行氧化反应，得到川穹嗪氮氧化物；将所述川穹嗪氮氧化物和酸酐混合进行加热重排，将所得产物在碱性条件下水解，得到羟基川穹嗪。5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述水解反应完成后，还包括将所...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢永美，谷鑫，杨细飞，李书鹏，刘恭平，
申请(专利权)人：深圳市橄榄生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：