肝保护剂组合物和治疗性应用制造技术

本发明专利技术涉及用于肝保护的包含类姜黄素和山竹子素的组合物。具体地，本发明专利技术公开了包含95％类姜黄素和20％山竹子素的组合物，用于治疗性管理非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和相关的状况如皮脂腺病，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，肝的纤维化和硬化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肝保护剂组合物和治疗性应用对相关申请的交叉引用本申请是要求2018年3月23日提交的美国临时申请No.62647041的优先权的PCT申请。专利
本专利技术涉及肝保护剂组合物。具体地，本专利技术涉及包含类姜黄素(Curcuminoids)和山竹子素(Garcinol)的用于肝保护的组合物。更具体地，本专利技术涉及用于治疗性管理非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和相关状况的包含95％类姜黄素和20％山竹子素的组合物。专利技术背景非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)包括在没有饮酒的情况下的一系列脂肪肝疾病，范围从脂肪肝到硬化和肝细胞癌。NAFLD的不同程度或类型包括：a)皮脂腺病(Steatosis)，b)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，c)纤维化和d)硬化，e)肝细胞癌。皮脂腺病定义为肝细胞中甘油三酯的积聚或肝脏中过多的脂肪。比正常值多至少5-10％的最少脂肪超载被认为是皮脂腺病的显著状况。NAFLD的第二阶段，即非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，是一种潜在的严重疾病，其带有进展到晚期纤维化、硬化和肝癌或肝细胞癌的重大风险。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的组织病理学特征包括肝细胞皮脂腺病和肿大(ballooning)、混合的急性和慢性炎症和静脉周、窦状隙周胶原沉积。NASH被认为是代谢病症的肝脏表现，并且与2型糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗和全身性炎症状态密切相关。以下现有技术文件公开了NAFLD和NASH的特征：a)Williams,C.D.,etal.,Prevalenceofnonalcoholicfattyliverdiseaseandnonalcoholicsteatohepatitisamongalargelymiddle-agedpopulationutilizingultrasoundandliverbiopsy:aprospectivestudy.Gastroenterology,2011；140(1):124-31.b)Charlton,M.R.,etal.,FrequencyandoutcomesoflivertransplantationfornonalcoholicsteatohepatitisintheUnitedStates.Gastroenterology,2011；141(4):1249-53.c)Sanyal,A.,etal.,Population-basedriskfactorsandresourceutilizationforHCC:USperspective.CurrMedResOpin,2010；26(9):2183-91.d)Ratziu,V.,etal.,ApositionstatementonNAFLD/NASHbasedontheEASL2009specialconference.JHepatol,2010；53(2):372-84.e)Yki-Jarvinen,H.,Non-alcoholicfattyliverdiseaseasacauseandaconsequenceofmetabolicsyndrome.LancetDiabetesEndocrinol,2014；2(11):901-10.评估NASH和NAFLD的组织病理学对于确定疾病的程度和进展是重要的。已经开发出一种组织学“分级和分期”系统，以反映脂肪性肝炎的独特特征，严重程度和纤维化的分级，并促进组织病理学的统一报告；(Bruntetal.,Nonalcoholicsteatoheapatitis:definitionandpathology；SeminLiverDis.2001；21(1):3-16)，其中分期评分反映了疾病的位置和程度。可以通过NAFLD活性评分(NAS)，针对皮脂腺病(0-3级)、小叶炎症(0-2)和肝细胞肿大(0-2)的肝活组织检查的组织病理学评分之和将其他NAFLD与NASH区分。小于3的NAS对应于NAFLD，3-4对应于边界NASH，并且大于5对应于NASH。也针对纤维化(0-4)对活组织检查进行评分。类似地，Kleineretal.,HistologyofNAFLDandNASHinadultsandchildren,ClinLiverDis.2016；20(2):293-312充分解释和区分了肿大和小叶炎症、门静脉炎症和皮脂腺病等级的分级系统。在进一步的代谢和生化异常时发生纤维化。它取决于胶原的形成和沉积速率之间的不平衡。纤维化阶段包括1期，3区窦状隙周纤维化；2期，窦状隙周纤维化伴门静脉纤维化；3期，如上文，伴有桥接纤维化；和4期，如由Bruntetal.,Nonalcoholicsteatohepatits:aproposalforgradingandstagingthehistologicallesions.AmJGastroenterol.1999；94(9):2467-74所述。可以使用羟脯氨酸和氧化应激作为生物标志物在肝病中诊断纤维化(Gabretal.,PredictionoffibrosisinhepatitisC.patients:assessmentsusinghydroxyprolineandoxidativestressbiomarkers.IndianVirologicalSociety2013；25(1):91-100)。氧化应激标志物在维持肝脏健康方面也起着重要作用。氧化应激标志物作为评估肝纤维化的非侵入性参数的重要性(NovitskiyGetal.,EffectsofethanolandacetaldehydeonreactiveoxygenspeciesproductioninrathepaticstellatecellsAlcoholClinExpRes.2006；30(8):1429–35)。氧化应激标志物、抗氧化酶和羟脯氨酸被证明在CHC的发病机理中起作用。ClichiciSetal.,Non-invasiveoxidativestressmarkersforliverfibrosisdevelopmentintheevolutionoftoxichepatitis.ActaPhysiolHung.2011；98(2):195–204)NASH通常是具有最少症状的沉默疾病，而体重减轻、疲劳和虚弱随着疾病进展而发展。确定患有NAFLD的脂肪肝的个体具有升高的肝酶，并且降低肝酶群体会校正或改善肝状况。管理酶计数的最新技术是提供谷氨酰胺，一种用作营养补充剂的天然氨基酸。迫切需要NAFLD的治疗管理。在没有批准的治疗药物的情况下，这对公共卫生系统来说是沉重的负担。治疗的主要方式是生活方式管理，而吡格列酮(pioglitazone)和维生素E已被用作药物治疗以减少肝细胞损伤，纤维化并改善脂肪性肝炎。其他方法包括使用胰岛素增敏剂双胍，例如二甲双胍。来自不同植物来源的天然分子目前也被用于肝保护和NAFLD的管理(Madrigal-Santillánetal.,Reviewofnat本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于在哺乳动物中治疗性管理NAFLD和相关状况的方法，所述方法包括以下步骤：向需要此类疗法的哺乳动物施用有效量的包含95％类姜黄素和20％山竹子素的组合物，以引起NAFLD和相关状况的症状减轻。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180323 US 62/647,0411.用于在哺乳动物中治疗性管理NAFLD和相关状况的方法，所述方法包括以下步骤：向需要此类疗法的哺乳动物施用有效量的包含95％类姜黄素和20％山竹子素的组合物，以引起NAFLD和相关状况的症状减轻。


2.根据权利要求1所述的用于治疗性管理NAFLD和相关状况的方法，其中所述NAFLD的相关状况包括NAFL、NASH、纤维化和硬化。


3.根据权利要求2所述的方法，其中所述NAFL的症状包括肝细胞中脂肪的异常积累。


4.根据权利要求2所述的方法，其中所述NASH的症状包括炎性浸润和肝细胞肿大。


5.根据权利要求2所述的方法，其中所述纤维化的症状包括肝中升高的羟脯氨酸水平和胶原的病理性沉积。


6.根据权利要求1所述的用于治疗性管理NAFLD和相关状况的方法，其中NAFLD和相关状况的症状包括增加的炎性标志物表达、升高的肝酶水平、增加的脂质过氧化作用、降低的抗氧化剂水平、增加的胶原表达和降低的脂联素水平。


7.根据权利要求6所述的方法，其中所述炎性标志物选自包括TNF-α、NFκB、TGF-β和MCP-1的组。


8.根据权利要求6所述的方法，其中所述肝酶优选是ALT。


9.根据权利要求6所述的方法，其中所述抗氧化剂选自包括谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶的组。


10.根据权利要求1所述的方法，其中分别以约10-50mg/kg体重和1-10mg/kg体重的浓度施用所述组合物中的95％类姜黄素和20％山竹子素。


11.根据权利要求1所述的方法，其中所述95％类姜黄素以约75-81％姜黄素、15-19％脱甲氧基姜黄素和2.2-6.5％双脱甲氧基姜黄素的比率存在。


12.根据权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。


13.根据权利要求1所述的方法，其中将所述组合物与药学上/营养学上可接受的赋形剂和佐剂一起配制，并且以片剂、胶囊、糖浆剂、软糖(gummies)、粉末、悬浮液、乳剂、可咀嚼物、糖果(candies)或可食用物的形式口服施用。


14.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：M马吉德，K纳加布沙纳姆，L蒙德库尔，
申请(专利权)人：萨米莱布斯有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN