【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】凝胶形成性多肽交叉引用本专利申请要求于2018年3月15日提交的美国临时专利申请号62/643,593的优先权，上述专利申请以引用方式全文并入于此。
本专利提供了持续递送治疗药物的组合物和方法，其形式为含有凝胶形成性多肽化合物的稳定水性制剂，可持续释放治疗药物。
技术介绍
在常见的治疗方式中，多肽是介于“小分子”药物与注射用大分子生物制剂和核酸类治疗剂之间的中间形式。治疗性肽和蛋白质通常经胃肠外给药，例如皮下注射。合成肽的一个优势在于，这些分子可掺入到非天然氨基酸中，提升肽链的稳定性并降低蛋白的水解能力，同时提供更好的生产重现性。用作治疗剂时，大多数肽都存在缺点。例如，这类药物的蛋白水解敏感性较高并且可被肾脏快速清除，导致半衰期较短，需要进行多次注射。许多疗法需要在较长时间内持续或重复给药，使患者感到不适和不便。因此，为了在较长时间内给予多肽和蛋白质类治疗剂，目前已开发出了缓释制剂或半衰期延长技术。采用缓释制剂还能够将治疗剂递送到指定的组织或器官，从而尽可能地减少全身性不良反应。采用能够减缓药...
【技术保护点】
1.一种用于缓慢释放治疗性组分的水性药物组合物，其包含：/na)自组装凝胶形成性多肽，按重量计算，其浓度至少约为组合物总重量的0.01％(w/w)；/nb)水性辅料。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180315 US 62/643,5931.一种用于缓慢释放治疗性组分的水性药物组合物，其包含：
a)自组装凝胶形成性多肽，按重量计算，其浓度至少约为组合物总重量的0.01％(w/w)；
b)水性辅料。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述凝胶形成性多肽在浓度约为11％-30％w/w的水溶液中或在更低浓度下形成非共价键连接的液体凝胶或半固体凝胶。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述水性辅料的离子浓度较低。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，还包含添加剂，所述添加剂选自缓冲液、辅料、溶剂、增溶剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂及其混合物。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述自组装凝胶形成性多肽是G蛋白偶联受体(GPCR)配体多肽或肽类生物学功能介质。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述配体选自胰淀素、CGRP、肾上腺髓质素(ADM)和肾上腺髓质素2(ADM2或IMD)的类似物，所述类似物可以是激动剂、拮抗剂、嵌合类似物或非功能性类似物。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述自组装凝胶形成性多肽是催产素类似物、亲吻促动素、κ阿片受体激动剂、普拉莫瑞林、罗米司亭类似物、尿皮素3、坎普他汀、GLP-1、GLP-2、胸腺素α1、胸腺素β4、γ-MSH、蛙皮素受体拮抗剂、阿片受体配体或GnRH的类似物，所述类似物可以是激动剂、拮抗剂、嵌合类似物或非功能性类似物。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中所述凝胶形成性多肽的浓度(按重量计算)相当于组合物总重量的0.001％至99％，优选地为0.1％至30％。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其中所述凝胶形成性肽包含表1、2或3中任一个表所列的序列。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其中所述凝胶形成性多肽包含一个序列，所述序列选自序列号为1-15、61、64、263、274的序列或其类似物。
11.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述凝胶形成性多肽选自包含式I结构的ADM、CGRP或IMD(ADM2)序列，式I如下：
R1-B0-B1-B2-B3-B4-B5-B6-B7-B8-B9-B10-B11-B12-B13-B14-B15-B16-B17-B18-B19-B20-B21-B22-B23-B24-B25-B26-B27-B28-R2，式中，
R1是包含式(W’)(X’)n(Y’)n(Z’)n结构的官能团，其中W’是脂肪酸、脂肪二酸、脂肪酸或胆固醇的衍生物或为空；X’是PEG基团、谷氨酸、γ-谷氨酸、非蛋白质氨基酸或为空；Y’是PEG基团、谷氨酸、γ-谷氨酸、非蛋白质氨基酸或为空；Z’是蛋白质氨基酸、非蛋白质氨基酸或为空；
R2是C端修饰片段，包括{NH2}酰胺化、{-CHO}肽醛、{-ol}醇肽、{CMK}氯甲基酮、{FMK}氟甲基酮、{Cya}巯基乙胺化、{pNA}对硝基苯胺、{-ONP}对硝基苯酚、{AMC}7-氨基-4-甲基香豆素、{AFC}、-OMe(C端)、-OEt(C端)、-OBzl(C端)、-OtBu(C端)、{-OSu}羟基琥珀酰亚胺酯、-NHMe(C端)、-NHEt(C端)、-NH异戊胺基(C端)、NH(C2H)6(C端)、-NHPh(C端)、{NHEt(O)EtNH-Fmoc}2,2'-氧代双乙胺-Fmoc、{NHEt(EtNH-Myr)2}、-NH(OMe)Me(C端)、-TBzl(C端)、-NHNH2(C端)、-ED(C端)-NH-CH2CH2-NH2或-BD(C端)-NH-CH2CH2CH2CH2-NH2NH2基团；
B0选自由空残基、任何蛋白质氨基酸或非蛋白质氨基酸、酰化组氨酸(acy-His)、酰化精氨酸(acy-Arg)、酰化赖氨酸(acy-Lys)组成的组；
B1选自由空残基、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和非蛋白质氨基酸组成的组；
B2选自由空残基、精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺和非蛋白质氨基酸组成的组；
B3选自由空残基、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组；
B4选自由空残基、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组；
B5选自由空残基、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组；
B6选自由空残基、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组；
B7选自由空残基、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组；
B8选自由空残基、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组；
B9选自由空残基、精氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、色氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组；
B10选自由空残基、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺和非蛋白质氨基酸组成的组；
B11选自由空残基、色氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组；
B12选自由空残基、丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、脯氨酸、酪氨酸、蛋氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组；
B13选自由空残基、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组；
B14选自由空残基、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组；
B15选自由空残基、精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组；
B16选自由空残基、天冬酰胺、谷氨酰胺、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组；
B17选自由空残基、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组；
B18选自由空残基、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组；
B19选自由空残基、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组；
B20选自由空残基、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组；
B21选自由空残基、异亮氨酸、缬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺和非蛋白质氨基酸组成的组；
B22选自由空残基、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、脯氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组；
B23选自由空残基、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组；
B24选自由空残基、丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组；
B25选自由空残基、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组；
B26选自由空残基、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺和非蛋白质氨基酸组成的组；
B27选自由空残基、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组；
B28选自由空残基、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和非蛋白质氨基酸组成的组。
12.一种功能性自组装凝胶形成性多肽激动剂或拮抗剂，其包含一个序列号为1-15、48-58、61、64、263、274的序列或其类似物。
13.一种凝胶形成性多肽，其包含的氨基酸序列与选自序列号1-15、48-58、61、64、263和274的氨基酸序列同一性至少为70％。
14.一种凝胶形成性多肽，其包含的氨基酸序列与选自序列号1-15、48-58、61、64、263和274的氨基酸序列同一性至少为80％。
15.一种凝胶形成性多肽，其包含的一个序列选自序列号为106-114、116-124、126-131和139-140的序列及其类似物。
16.一种凝胶形成性多肽，其包含的氨基酸序列与选自序列号106-114、116-124、126-131和139-140的氨基酸序列同一性至少为70％。
17.一种凝胶形成性多肽，其包含的氨基酸序列与选自序列号106-114、116-124、126-131和139-140的氨基酸序列同一性至少为80％。
18.一种凝胶形成性多肽，其包含选自序列号1-15、48-58、61、64、263、274、106-114、116-124、126-131和139-140的氨基酸序列的立体异构体、衍生物、类似物或拟肽。
19.一种用于制备自组装液体凝胶或半固体凝胶的方法，其包含：
溶解自组装凝胶形成性多肽，使所得溶液的浓度(按重量计算)至少约为组合物总重量的0.01％(w/w)；溶于水性辅料。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述多肽包含序列号1-15、48-58、61、64、263、274、106-114、116-124、126-131和139-140中的任一序列或其类似物(或由其组成)。
21.一种用于治疗患有某种病症的对象的方法，而该病症可通过给予凝胶形成性多肽制剂进行缓解，所述方法包含：
向所述对象给予有效剂量的根据权利要求1-20中任一项所述的制剂。
22.一种液体、半固体或固体凝胶形式的药物组合物，包含一种或多种治疗药物；水溶性凝胶形成性多肽，以及任选的辅料和/或治疗药物，当注射到患者体内时，组合物与身体接触时会形成凝胶。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述治疗药物不与凝胶形成性多肽通过共价键连接。
24.根据权利要求22或23所述的药物组合物，其中所述凝胶形成性多肽是GPCR配体衍生的多肽或肽类生物学功能介质。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述凝胶形成性多肽包含凝胶形成性GPCR配体或配体片段(或由其组成)，所述配体或配体片段选自序列号1-15、48-58、61、64、263、274、106-114、116-124、126-131和139-140或其类似物。
26.根据权利要求22-25任一项所述的药物组合物，其中所述治疗药物选自小分子药物、肽类药物、大分子生物制剂、抗体、激素、生长因子、抗原、核酸和核苷酸。
27.一种用于治疗患有某种病症的对象的方法，而该病症可通过给予凝胶形成性多肽制剂进行缓解，所述方法包含：
向所述对象给予有效剂量的根据权利要求1-11、12-21或22-26中任一项所述的制剂，其中所述治疗药物在较长的时间内释放。
28.根据权利要求27所述的方法，其中：将所述治疗药物释放到全身循环、局部组织或器官或某个表面，包括眼表面、颊表面、直肠表面、鼻表面、呼吸器官表面、胃肠道表面、尿道表面、子宫表面或皮肤表面。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其中：所述制剂对患者的给药途径为胃肠外、肌内、皮下、鼻腔内、宫腔内、尿道内、眼内、外用、口服或皮内。
30.根据权利要求27-29任一项所述的方法，其中所述药物制剂与其他一种或多种物质联用，所述物质选自小分子、多肽、蛋白质、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、类固醇、镇痛剂、局部麻醉剂、抗生素、化疗药、免疫抑制剂、抗炎药、抗恶性肿瘤增生药、抗有丝分裂药、血管生成药、抗血管生成药、抗精神病药、中枢神经系统(CNS)药物、抗凝剂和纤维蛋白溶解药；所述药物包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)，神经营养因子-3(Nt-3)、神经营养因子-4/5(Nt-4/5)、睫状神经营养因子(CNTF)、白血病抑制因子、心肌营养素-1、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)、转化生长因子β1(TGFβ1；TGFβ2、TGFβ3)、激活素、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、妊娠中期因子、肝素结合神经营养因子(HBNF)、转化生长因子α(TGFα)、调节蛋白(神经调节蛋白、ARIA)、轴突配体-1(Al-1)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF)、白介素(IL)、集落刺激因子(CSF、MCF、GCSF、GMCSF)、干扰素(IFN)、内皮细胞生长因子(VEGF、EGF)、红细胞生成素(EPO)、血管生成素(ANG)、胎盘生长因子(PIGF)、骨形态生成蛋白(BMP)、生长分化因子(GDF)；抗体、抗原、腺苷、肾上腺素能胺、乙酰胆碱、组胺衍生物、多巴胺衍生物、谷氨酸衍生物、GABA衍生物、大麻素衍生物、前列腺素衍生物、白三烯、凝血酶类似物、溶血磷脂(LPA)衍生物、1-磷酸鞘氨醇衍生物、LHRH类似物、LHRH拮抗剂类似物、血管加压素类似物、催产素类似物、爱帕琳肽类似物、神经降压素类似物、亲吻促动素类似物、亲吻促动素234类似物、蛙皮素类似物、缓激肽类似物、缓激肽激动剂类似物、阿片类似物、新皮啡肽类似物、脑啡肽类似物、P物质类似物、血管紧张素II类似物、甲状旁腺素类似物、PTHrP类似物、GLP-1类似物、GLP-2类似物、胰高血糖素类似物、GIP类似物、降钙素类似物、胰淀素类似物、CGRP类似物、肾上腺髓质素类似物、肾上腺髓质素2类似物、神经肽Y(NPY)类似物、肽YY(PYY)类似物、NPY拮抗剂类似物、血管活性肠多肽(VIP)类似物、尿皮质素类似物、尿皮质素2类似物、尿皮质素3类似物、缓激肽类似物、生长抑素类似物、内皮素类似物、促肾上腺皮质激素(ACTH)类似物、美拉诺坦I类似物、美拉诺坦II类似物、黑素细胞刺激素(MSH)类似物、黑皮质素类似物、生长激素释放激素类似物、饥饿素类似物、HOE140类似物、依特卡肽类似物、人类生长激素类似物、胰岛素类似物、抗炎素1类似物、凝血酶激活剂类似物、神经调节肽U类似物、神经调节肽S类似物、肝素、白介素-1类似物、白介素-2类似物、因子V类似物、因子IX类似物、促黄体生成素类似物、松弛素类似物、饥饿素类似物、促卵泡刺激素类似物、心房利尿钠肽(ANP)类似物、脑利尿钠肽(BNP)类似物、C型利尿钠肽(CNP)类似物、鸟苷蛋白类似物、趋化因子类似物、细胞因子类似物、干扰素类似物、促红细胞生成素类似物、促血小板生成素类似物、白介素类似物、肿瘤坏死因子(TNF)类似物；促血小板生成素肽类似物、格拉替雷(克帕松)、胸腺素α1类似物、胸腺素β4类似物、细胞穿透肽、TAT肽、激肽释放酶抑制剂、磷脂酶抑制剂、坎普他汀、temporinA抗菌肽、抗短杆菌肽、BMP7源性骨形成肽-1、BMP7源性骨形成肽-2、PEDF(24-57)、PEDF(58-101)、PEDF(40-57)、PEDF(44-77)、PEDF(78-121)、PEDF(98-114)、PEDF源性P14、PEDF源性P17、PEDF源性P18、PEDF源性P23、PEDF源性P34、PEDF源性P44、FGF源性FK18肽、Enfuviritide/Fuzeon肽、依替巴肽血小板聚集抑制剂、YIGSR肽、RGD肽、VGVAPG肽、EEMQRR肽和YRSRKYSSWY肽；毒素(如肉毒杆菌毒素)和这些化合物药学上可接受的盐，或其类似物、片段或衍生物；以下物质或类似物的盐：腺苷受体的配体、肾上腺素能受体、乙酰胆碱受体、组胺受体、多巴胺受体、钙受体、谷氨酸受体、GABA受体、大麻素受体，前列腺素受体、白三烯受体、蛋白酶激活受体、溶血磷脂(LPA)受体、1-磷酸鞘氨醇受体、LHRH受体、血管加压素受体、催产素受体、爱帕琳肽受体、神经降压素受体、亲吻促动素受体、蛙皮素受体、阿片受体、P物质受体、血管紧张素II受体、甲状旁腺素受体、GLP-1受体、GLP-2受体、胰高血糖素受体、降钙素受体、胰淀素受体、降钙素基因相关肽(CGRP)受体、肾上腺髓质素受体、神经肽Y(NPY)受体、肽YY(PYY)受体、血管活性肠肽(VIP)受体、尿皮质素受体、缓激肽受体、生长抑素受体、内皮素受体、促肾上腺皮质激素(ACTH)受体、黑素细胞刺激素(MSH)受体、黑皮质素受体、生长激素释放激素受体、饥饿素受体、胰岛素受体、松弛素受体、利尿钠肽受体...
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