非外消旋β-羟基丁酸化合物和富含S-对映异构体的组合物及使用方法技术

配制包括S‑β‑羟基丁酸和R‑β‑羟基丁酸的非外消旋混合物的富含β‑羟基丁酸(BHB)的S‑对映异构体的生酮组合物，以控制受试者的酮体水平。BHB的非外消旋混合物富含S‑对映异构体以调节受试者酮体的作用并控制实现酮症的速率。在一些方面中，用于控制受试者的酮体水平的组合物含有饮食上或药学上可接受的载体以及S‑β‑羟基丁酸和R‑β‑羟基丁酸的非外消旋混合物，其中非外消旋混合物含有约52％至99％对映异构体当量的S‑β‑羟基丁酸对映异构体和约48％至约1％对映异构体当量的R‑β‑羟基丁酸对映异构体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】非外消旋β-羟基丁酸化合物和富含S-对映异构体的组合物及使用方法
本文公开了非外消旋β-羟基丁酸(beta-hydroxybutyrate)化合物、盐、酯和富含β-羟基丁酸的S-对映异构体的组合物，以及控制和/或调节受试者酮体的血液水平和/或作用的方法。
技术介绍
在禁食、极端运动和/或低碳水化合物消耗期间，体内的葡萄糖和糖原储备被迅速使用并可能迅速耗尽。当葡萄糖储备变得耗尽时不能补充葡萄糖储存导致身体代谢地转变为产生和使用酮体用于能量(“酮症”)。酮体可被身体的细胞用作燃料以满足身体的能量需要，包括脑和心脏。例如，在长时间禁食期间，血液酮水平可以增加到2-3mmol/L或更多。通常认为当血液酮升高到0.5mmol/L以上时，心脏、脑和外周组织使用酮体(例如，β-羟基丁酸和乙酰乙酸(acetoacetate))作为主要的燃料来源。这种状况被称为酮症。在1.0mmol/L和3.0mmol/L之间，该状况被称为“营养性酮症”。在转变为酮症后，或换句话说，在肝脏中生酮代谢期间，身体使用饮食和身体脂肪作为主要能量来源。因此，一旦处于酮症，人们可以通过控制饮食脂肪摄入和维持低碳水化合物摄入和血液水平以维持酮症来诱导身体脂肪的流失。而在酮症中，身体处于生酮(ketogenisis)中并且基本上燃烧脂肪作为其主要燃料。身体将脂肪分解成脂肪酸和甘油，并将脂肪酸转化成乙酰辅酶A分子，然后乙酰辅酶A分子最终通过生酮转化成肝脏中的水溶性酮体β-羟基丁酸(“β-羟基丁酸”或“BHB”)、乙酰乙酸(也称为乙酰丙酮化物)和丙酮。β-羟基丁酸和乙酰乙酸是身体用于能量的酮体，而丙酮作为生酮的副产物被除去和排出。酮体的代谢与数种有益作用相关，包括抗惊厥作用、增强的脑代谢、神经保护、肌肉保护(muscle-sparing)性质，以及改善的认知和身体表现。通过酮补充管理的基于科学的细胞代谢效率改善可对身体、认知健康和心理健康具有有益影响，并且对关于常见可避免性疾病如肥胖症、心血管疾病、神经变性疾病、糖尿病和癌症的健康具有长期影响。尽管追求生酮饮食或生活方式和维持营养性酮症状态的许多健康优势，但是仍然存在追求和维持生酮状态的显著障碍。这些障碍之一是难以转变为生酮状态。通过耗尽体内葡萄糖储备而进入酮症的最快的内源性方式是通过禁食与运动组合。这在身体上和情绪上是要求高的，并且即使对于最积极和最有纪律的人也是极具挑战性的。另外，向酮症的转变通常伴随低血糖，其在许多人中可引起嗜眠和头晕，导致通常称为“低碳水化合物流感”的不舒适的生理和精神状态。此外，随着身体自然进入“节能”模式，许多人经历他们新陈代谢的下降。一些人认为这些短暂症状可能持续两到三周。在此过渡期期间，如果受试者食用含有高于限制量的碳水化合物的膳食或零食，则生酮立即终止，从其酮症状态离开身体，因为身体转移回葡萄糖利用用于其主要燃料，并且向酮症的过渡必须重新开始。如果受试者成功地建立酮症，则由于需要维持碳水化合物和蛋白质与脂肪的严格饮食比率，维持酮症的行为同样困难，如果不是更困难的话。当转变到生酮状态并维持生酮状态时，经常发生正常电解质平衡的破坏，这进一步复杂化。肝脏和肌肉中糖原储备的消耗和降低使身体保水的能力变小，导致更频繁的排尿，并因此导致更大的电解质损失。此外，由酮症引起的胰岛素水平的下降影响肾脏提取某些电解质的速率，另外地降低体内的电解质水平。电解质失衡的负面影响包括肌肉疼痛、痉挛、抽搐和虚弱、不安、焦虑、频繁头痛、感觉很口渴、失眠、发热、心悸或不规则心跳、消化问题如腹部绞痛、便秘或腹泻、精神错乱和集中困难、骨疾病、关节痛、血压变化、食欲或体重变化、疲劳(包括慢性疲劳综合征)、关节麻木，和晕眩，尤其是当突然站立时。用于促进哺乳动物酮症的一些组合物包括β-羟基丁酸(RS-β-羟基丁酸或DL-β-羟基丁酸)的外消旋混合物。其它组合物，例如Lowery等人的美国专利公开号2017/0296501中公开的那些，仅含有内源性形式的β-羟基丁酸或R-β-羟基丁酸，并且不含非内源性对映异构体或S-β-羟基丁酸。其它，如Clarke等人的美国专利号2017/0296501中公开的那些，大部分或全部由单一的β-羟基丁酸酯(3R)-羟基丁基(3R)-羟基丁酸组成。其它对映异构体，如(3R)-羟基丁基(3S)-羟基丁酸、(3S)-羟基丁基(3R)-羟基丁酸和(3S)-羟基丁基(3S)-羟基丁酸，大部分或完全省略。不是β-羟基丁酸的内源性形式的对映异构体的省略是基于S-β-羟基丁酸(又名(3S)-羟基丁酸)无效或甚至有害的观点。
技术实现思路
本文公开了用于控制受试者酮体水平的组合物和方法，其包括在延长的时间段内促进和/或维持受试者的酮症。示例性组合物包括S-β-羟基丁酸和R-β-羟基丁酸的非外消旋混合物，其中非外消旋混合物含有52％至99％对映异构体当量的S-β-羟基丁酸对映异构体和48％至1％对映异构体当量的R-β-羟基丁酸对映异构体。S-β-羟基丁酸和R-β-羟基丁酸的非外消旋混合物含有比哺乳动物产生的内源性形式(R-对映异构体)更多的S-β-羟基丁酸对映异构体，以与富含R-对映异构体的外消旋混合物和/或组合物相比，提供更受控和持续的生酮作用。因为R-β-羟基丁酸对映异构体是哺乳动物在酮症期间内源性产生的，所以向受试者施用R-β-羟基丁酸对映异构体提供了可以立即被身体利用的量，例如用于产生能量(例如作为葡萄糖的替代能量来源)。然而，当S-对映异构体是主要组分时，这种作用被调节和延长。与有意富含R-对映异构体或将S-β-羟基丁酸整体最小化或消除的组合物相比，非外消旋混合物富含S-β-羟基丁酸对映异构体(其不是哺乳动物内源性产生的)，以在哺乳动物中产生一种或多种所需的作用，如本文所讨论的。在一些实施方案中，本文公开的组合物可用于增加受试者酮体水平的方法中，包括促进和/或维持受试者的酮症，所述方法包括向有需要的受试者施用营养上或药学上有效量的一种或多种本文公开的组合物。增加受试者酮体水平的有益效果的实例包括以下中的一项或多项：食欲抑制、体重减轻、脂肪减少、降低的血糖水平、改善的精神警觉性、增加的体能、改善的认知功能、创伤性脑损伤减少、糖尿病影响降低、神经障碍改善、癌症减少、炎症减少、抗衰老、抗糖化、癫痫发作减少、改善的情绪、增加的力量、增加的肌肉质量，或改善的身体组成。在一些实施方案中，施用本文公开的对映异构体比率或百分比的S-β-羟基丁酸和R-β-羟基丁酸的非外消旋混合物提供以下中的一项或多项：R-β-羟基丁酸和乙酰乙酸的内源性产生增加；将S-β-羟基丁酸内源性转化成R-β-羟基丁酸和乙酰乙酸中的一种或两种；S-β-羟基丁酸向脂肪酸和甾醇的内源性转化；延长酮症；S-β-羟基丁酸的代谢不依赖于转化成R-β-羟基丁酸和/或乙酰乙酸；胎儿发育增强；增加的生长年限；酮症期间丙酮的内源性产生减少；通过S-β-羟基丁酸的信号传导，其调节R-β-羟基丁酸和葡萄糖的代谢；抗氧化活性；和乙酰辅酶A的产生。在一些实施方案中，S-β-羟基丁酸或S-β本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于向受试者施用酮体和酮体前体的组合物，其包含：/n饮食上或药学上可接受的载体；和/nS-β-羟基丁酸或S-β-羟基丁酸和R-β-羟基丁酸的非外消旋混合物，/n其中所述组合物包含52％至100％对映异构体当量的S-β-羟基丁酸和48％至0％对映异构体当量的R-β-羟基丁酸。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171219 US 62/607,578;20180327 US 15/936,8491.一种用于向受试者施用酮体和酮体前体的组合物，其包含：
饮食上或药学上可接受的载体；和
S-β-羟基丁酸或S-β-羟基丁酸和R-β-羟基丁酸的非外消旋混合物，
其中所述组合物包含52％至100％对映异构体当量的S-β-羟基丁酸和48％至0％对映异构体当量的R-β-羟基丁酸。


2.如权利要求1所述的组合物，其中所述非外消旋混合物含有53％至98％对映异构体当量的S-β-羟基丁酸和47％至2％对映异构体当量的R-β-羟基丁酸。


3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述非外消旋混合物含有55％至96％对映异构体当量的S-β-羟基丁酸和45％至4％对映异构体当量的R-β-羟基丁酸。


4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述非外消旋混合物含有57％至93％对映异构体当量的S-β-羟基丁酸和43％至7％对映异构体当量的R-β-羟基丁酸。


5.如权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述非外消旋混合物含有60％至90％对映异构体当量的S-β-羟基丁酸和40％至10％对映异构体当量的R-β-羟基丁酸。


6.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述非外消旋混合物含有65％至85％对映异构体当量的S-β-羟基丁酸和35％至15％对映异构体当量的R-β-羟基丁酸。


7.如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含S-β-羟基丁酸的一种或多种盐。


8.如权利要求7所述的组合物，其中所述S-β-羟基丁酸的一种或多种盐包含钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、过渡金属盐或氨基酸盐中的至少一种。


9.如权利要求8所述的组合物，其中所述氨基酸盐包括至少一种选自精氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、组氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、谷氨酰胺或肌酸的氨基酸或氨基酸代谢物。


10.如权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述非外消旋混合物含有至少一种S-β-羟基丁酸酯。


11.如权利要求10所述的组合物，其中所述S-β-羟基丁酸酯为二醇与S-β-羟基丁酸的二酯。


12.如权利要求10所述的组合物，其中所述S-β-羟基丁酸酯包含以下中的至少一种：乙醇的单酯，1-丙醇的单酯，1,3-丙二醇的单酯，1,3-丙二醇的二酯，S-1,3-丁二醇的单酯或二酯，R-1,3-丁二醇的单酯或二酯，S-R-1,3-丁二醇的单酯或二酯，或甘油的单酯、二酯或三酯。


13.如权利要求1至12中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：盖瑞·米列特，
申请(专利权)人：阿克塞斯全球科学有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US