适用于大量制备的冷冻指示器制造技术

作为活性指示剂元件，冷冻指示器采用固体颗粒在液体介质中的分散体，该介质可以是水或水性的，并且在经历冷冻时它凝结提供不可逆的外观变化。该液体分散体可包含在其周围延伸蒸气阻断层的指示器体积中。蒸气阻断层可以防止液体蒸气从分散体中损失及随后干掉和冷冻指示器的功能障碍。为了包含水性介质，可使用具有低透水蒸汽率的双层和三层层压材料。活性指示剂元件可以是金属例如金或银或其他无机颜料材料在水或水性介质中的稀释胶体分散体。某些实施方按避免使用分散剂等并采用由无机颜料颗粒、水和任选冰成核剂组成的活性指示剂元件。如果期望，重水或氘代水可以是水的组分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及适用于大体积或大量制备的冷冻指示器。更特别的 是，本专利技术涉及冷冻指示器，该冷冻指示器可用于提供宿主产物过去 暴露于大约水的水点或在其下的温度的可靠指示。本专利技术包括冷冻指 示器的实施方案，这些实施方案可以适用于与小宿主产物，例如疫苗 瓶或注射器附接的小装置具体体现。专利技术背景许多商业产品是温度敏感性的并且如果它们遭受即使短暂地暴 露于接近或在冻结之下的温度也可能损坏、变质或丧失质量。例如， 香蕉变成褐色并变成浓粥状。当暴露于冻结或接近冻结温度时，某些 花、生菜绿叶蔬菜和草药，例如罗勒属植物枯萎、萎缩并变成黑色、 无用和/或无吸引力。这些变化是众所周知的并且大半是由于冰的结晶 破坏了植物细胞的完整性引起的。除了上述的之外，许多重要的商业产品易受可比较的冻结诱导的 损害的影响，例如其他食物和食物产品、某些药品包括某些药物、血 清和疫苗以及某些工业化学品和其他产品，这些产品对本领域技术人 员而言将是已知的或显而易见的。某些商业上重要的冷冻敏感性产品的实例包括冷冻敏感性液体疫苗例如世界卫生组织("WHO")免疫扩大 计划所采用的那些疫苗。解决该问题的一种方法是不可逆地指示个体物品、小袋、注射器、 小瓶、瓶子或其他体积容器已经历有害冷冻状况。已知各种用于提供冷冻暴露的不可逆指示的建议。例如，Ignacio 等的美国专利No. 5,239,942公开了包含易碎安瓿的冷冻指示器，该安瓿是可破裂的以释放产生颜色变化的染料。Shahinpoor的美国专利No. 6,837,620,该专利转让给了 JPLabs,Inc.,公开了具有合金元件的形状 记忆合金温度传感器，当暴露于甚至是暂时的低于特定起始温度的温 度下时，它改变形状，提供温度暴露的持续指示。同样，Patel的美国 专利No. 6,472，214公开了包含颜色变化指示剂的冷冻监测装置，该 指示剂可以是部分聚合的丁二炔并可经历不可逆的颜色变化，例如当 该活化剂混合物在约0°C —30。C的区域中冷冻时，从蓝色到红色。Hanlon等在美国专利No. 4,148,748 ("Hanlon")中公开了用于检测 物品是否已经遭受冷冻或解冻状态的不可逆的冷冻-解冻指示器。 Hanlon指示器利用聚合物树脂材料的有机固体颗粒的胶体分散体，该 聚合物树脂材料可为胶乳形式例如苯乙烯聚合物。提到各种其它的苯 乙烯、乙烯基和亚乙烯基聚合物和共聚物。将Hankm胶体分散体描述 为在冷冻时变得不可逆地去稳定化，半透明的分散体转化成基本不透 明的分散体。通常胶乳分散体可具有低脂牛奶样外观。 一旦冷冻和解 冻所得产物可具有已凝固或胶化的冻结牛奶样外观。按照本专利技术，据信Hanlon描述的指示器对某些应用而言缺乏适 当的有效期，并且可能与冷冻范围内的温度不一致地响应，给出差的 或不存在的可视信号。已知各种利用冻结时水的膨胀使容器破裂的冷冻指示器。例如， Johnson的美国专利第4,191,125号公开了冷冻指示器，该指示器包括易 碎的安瓿，该安瓿基本上充满水、成核剂和表面活性剂的混合物。当 达到水的水点时，水混合物冷冻，易碎的安瓿破裂。按照Johnson:成 核剂可用于克服过冷作用；印染垫可用于显示颜色变化；加入氧化氘 可用于提高冰点。Emslander等的美国专利No. 4,846,095公开了包含微孔片的水点 指示装置，该微孔片通过至少两种液体例如水/丁醇混合物的冷冻敏感 性混合物湿润。当该液体混合物的温度达到临界值，例如水的冰点时， 该微孔片的光学性质改变。Pereyra的美国专利No. 5，964,181公开了采用指示组合物的临界 温度指示装置。该指示组合物被描述成包括水点在临界温度之上的 有机化合物；水点在临界温度之下的化合物；及当该组合物的一部分 固化时在约临界温度下能使微孔膜湿润的湿润成分。根据Pereyra,被 湿润的膜通常变得不可逆地透明、半透明，或其中有着色剂。该装置 可利用隔离材料对水蒸汽、环境气体等提供隔离，使得它们不污染该 装置中的指示组合物。Pereyra公开了指示温度已下降到待指示临界温 度或之下的微孔膜不透明性和/或颜色变化。也描述了指示剂组合物可 以是溶液或凝胶。此外，固定剂例如增稠剂和增粘剂可加入到该组合 物中以控制扩散速度和/或建立粘度。Patel的美国专利No. 6,472,214公开了由颜色变化指示剂、任选 聚合物粘合剂(该粘合剂可具有凝胶形成能力)及当该装置在约0°CV -30°C的区域中冷冻时诱发该指示剂中颜色变化的溶剂混合物组成的 装置。颜色变化指示剂可以是分散在溶剂混合物中的部分聚合的丁 二 炔的细分散体。当该装置的温度被降低到水的水点时，活化剂溶剂相 与该溶剂混合物分离并诱发该指示剂中的颜色变化。Guisinger的美国专利6,957,623描述了临界温度指示器，当该指 示器被暴露于临界温度例如接近水的冰点的温度时该指示器产生可 视的、不可逆的指示。如所述，Guisinger的临界温度指示器包括透明 外壳和包含在该透明外壳内的温度敏感性可转化材料。该可转化材料 包括水、成核剂、胶乳和成核剂的稳定剂的混合物。该材料被描述成 在暴露前是半透明的并转化成不透明的。胶乳的用量为约5-35%(重 量)，而成核剂优选是水成核活性(INA)微生物。专利技术概述本专利技术提供了适用于批量制备的冷冻指示器，其能够在一个制备 单位和另一个之间产生一致响应。在某些实施方案中，本专利技术提供了 具有良好的或延长的有效期的冷冻指示器，该指示器在相对长的贮藏9期后，可提供一个单位和另 一个之间 一致的和不可逆的响应。本专利技术的再一些实施方案包含作为小装置适用于低成本制备的 冷冻指示器，该指示器例如可在疫苗小瓶或注射器或其他小宿主产物 的盖子或侧面上使用。在另一个总体方面中，本专利技术提供了具有长有效期的冷冻指示 器，并且该指示器可以作为能提供过去冷冻暴露事件的清晰可视信号 的小装置大量制备。在某些环境中，冷冻暴露事件可以正在进行。在某些实施方案中，本专利技术也提供适用于例如与小体积小瓶例如 注射器、疫苗瓶或其他小容器附接的小冷冻指示器，并且该指示器可 以低成本大量制备而性能仍一致。一方面，本专利技术提供了包含指示器体积和分散在液体介质中的固 体颗粒指示器分散体的冷冻指示器。该指示器分散体可包含在指示器 体积内，并且在经历冷冻时能够凝结产生不可逆的外观变化。在该方 面，本专利技术也包括至少一种蒸气阻断膜，该阻断膜围绕该指示器体积 延伸以防止液体蒸气从指示器分散体中损失。所述至少一种蒸气阻断膜可包含具有低透水蒸汽率的材料，该材 料可以具有两或三层或更多层(如果期望)的层状结构。液体介质可以是水性液体，及可以例如包含基于液体介质重量计约10%-约70%的氧化氘、重水或氧化氘和重水两者。如果是水性的， 分散体可以包含分散在水中的颜料颗粒，并可以任选包括冰成核剂。 本专利技术包括仅仅由或基本上由这些成分组成的实施方案。如果期望， 水性分散体可以缺乏或无有机液体。此外如果期望，液体介质在冷冻 暴露之前、期间和之后可以是单相。在小的实施方案中，指示器体积的范围可以在约3pl-约50^1。颜 料颗粒的浓度可不超过指示器分散体重量的约0.05%。可用于实施本专利技术的水性分散体的 一 个实施方案本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种冷冻指示器，所述指示器包含：（ａ）指示器体积；（ｂ）分散在液体介质中的固体颗粒的指示器分散体，所述指示器分散体包含在所述指示器体积中，并且在遭受冷冻时能够凝结提供不可逆的外观变化；及　（ｃ）至少一个蒸气阻断元件，该元件围绕所述指示器体 积延伸以防止液体蒸气从所述指示器分散体损失。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DH泰勒，T普鲁西克，D史密斯，
申请(专利权)人：坦普泰姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]