【技术实现步骤摘要】
取代的芳香稠合环衍生物及其组合物及用途
本专利技术属于医药
,尤其涉及对蛋白酪氨酸激酶具有抑制作用的取代的芳香稠合环衍生物,包含它们的药物组合物,以及它们的制备方法和用途。
技术介绍
蛋白激酶(PKs)是催化细胞蛋白质中特定丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸磷酸化的酶。这些底物蛋白质的翻译后修饰作为分子开关起作用,所述分子开关在各种生物过程中其关键作用,例如控制细胞生长、代谢、肿瘤微环境(例如VEGFR)、分化和凋亡。已经在几种疾病状态中观察到异常、过度或更一般地是不适合的PK活性,包括恶性增殖性疾患,例如髓质甲状腺癌(MTC)和其它人体恶性肿瘤的功能突变、急性髓性白血病(AML)的FLT3中的ITD(内衔接重复)-突变、胃肠道间质瘤(GIST)的c-Kit突变和慢性髓性白血病(CML)的BCR-ABL重排的RET获得。此外,酪氨酸激酶(例如TrkA、TrkB、TrkC和RET)的活化和/或超表达引起的癌症。许多酪氨酸激酶彼此同源:抑制一种酪氨酸激酶还能够产生对其它酪氨酸激酶的一定抑制活性。例如,伊马替尼已经用作治疗剂,其不仅用于CML患者(基于抑制BCR-ABL激酶),而且用于GIST癌症患者(基于抑制c-Kit激酶)。下面简要地描述了用于癌症疗法的几种靶标及其牵涉的问题。RETRET(Rearrangedduringtransfection,转染期重排)属于受体酪氨酸激酶蛋白家族,是细胞生长和分化传到信号的细胞表面分子。RET基因突变或RET基因融合被鉴定为某些癌症的驱动因素。RET基因融合在非小细胞肺 ...
【技术保护点】
1.式(I)化合物:
【技术特征摘要】
20190218 CN 20191012776731.式(I)化合物:
其中,
·环A与环B组成芳香稠合环;
·A1选自N原子或C原子,其任选地被R1取代;
·A2选自N原子或C原子,其任选地被R2取代;
其中每个R1和R2各自独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或-OC3-7环烷基;其中上述基团任选地被一个或多个D取代,直至完全氘代;
·A3和A4各自独立地选自C原子或N原子;
·A5和A6各自独立地选自N原子或C原子,其任选地被R取代;
·A7和A8各自独立地选自N原子或C原子,其任选地被R’取代;
其中R和R’各自独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OC3-7环烷基或-L1-Ra;其中上述基团任选地被一个或多个D取代,直至完全氘代;
其中,L1选自键、O或NH;Ra选自苯基或含1-3个N、O或S杂原子的5至6元杂芳基,其中所述基团任选地被一个或多个Rb所取代;
·B1、B2、B3和B4各自独立地选自CR*或N;
其中每个R*各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-Rc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rc、-NRcC(O)ORc、-NRcC(O)NRcRd、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc或-OC(O)NRcRd;
·L2和L3各自独立地选自键、NH、CH2、CHD或CD2;
·环C选自苯基或含1-3个N、O或S杂原子的5至6元杂芳基,其中所述基团任选地被一个或多个Rb’所取代;
其中,每个Rb和Rb’各自独立地选自H、D、-OH、-NH2、卤素、-CN、-Rc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rc、-NRcC(O)ORc、-NRcC(O)NRcRd、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc或-OC(O)NRcRd,或者,相同原子或相邻原子上的两个Rb基团或两个Rb’基团可以一起形成任选被一个或多个Re取代的C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基;
每个Rc和Rd各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基,或者Rc和Rd连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基;其中所述基团任选地被一个或多个Re所取代;
每个Re各自独立地选自H、D、-OH、-NH2、卤素、-CN、-Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、-NRfRg、-NRfC(O)Rf、-NRfC(O)ORf、-NRfC(O)NRfRg、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf或-OC(O)NRfRg,或者,相同原子或相邻原子上的两个Re基团可以一起形成C3-7...
【专利技术属性】
技术研发人员:王义汉,邢青峰,艾义新,
申请(专利权)人:深圳市塔吉瑞生物医药有限公司,
类型:发明
国别省市:广东;44
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