作为PI3K-γ抑制剂的由叔羟基取代的缩合咪唑衍生物制造技术

本申请涉及式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其是PI3K‑y的抑制剂，所述抑制剂适用于治疗例如自身免疫疾病、癌症、心血管疾病和神经退行性疾病的病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为PI3K-γ抑制剂的由叔羟基取代的缩合咪唑衍生物
本专利技术提供调节磷酸肌醇3-激酶-γ(PI3Kγ)的活性并适用于治疗与PI3Kγ的活性相关的疾病的叔醇化合物，所述疾病包括例如自身免疫疾病、癌症、心血管疾病和神经退行性疾病。
技术介绍
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)属于在肌醇环的D3位置上使磷酸肌醇磷酸化的脂质信号传导激酶大家族(Cantley,Science,2002,296(5573):1655-7)。PI3K根据其结构、调控和底物特异性分成三类(I、II和III类)。I类PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ，都是双重特异性脂质和蛋白激酶的家族，其催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯(PIP2)的磷酸化，从而产生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯(PIP3)。PIP3充当控制许多细胞过程(包括生长、存活、黏附和迁移)的第二信使。所有四种I类PI3K同种型均以由催化亚单位(p110)和控制其表达、活化和亚细胞定位的紧密缔合的调控亚单位构成的异二聚体形式存在。PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ与被称为p85的调控亚单位缔合并本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171018 US 62/574,057;20171221 US 62/608,897;20181.一种式(I)化合物：



或其药学上可接受的盐；其中：
X2为N或CR2；
X4为N或CR4；
X5为N或CR5；
X6为N或CR6；
X7为N或CR7；
限制条件为X4、X5和X6不都为N；
Y1为C1-6卤烷基，其中每个卤素选自F或Cl，其中所述卤烷基任选地被1或2个独立地选择的Y2取代基取代；
R1选自H、D、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、5-10元杂芳基-C1-6烷基-、4-10元杂环烷基-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaNRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRi)Ra、C(＝NRi)NRaRa、NRaC(＝NRi)NRaRa、NRaC(＝NOH)NRaRa、NRaC(＝NCN)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)(＝NRi)Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra、OS(O)(＝NRi)Ra、SF5、P(O)RaRa、P(O)(ORa)(ORa)、B(ORa)2和S(O)2NRaRa，其中R1的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、5-10元杂芳基-C1-6烷基-和4-10元杂环烷基-C1-6烷基-各自任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个独立地选择的Rb取代基取代；
R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、5-10元杂芳基-C1-6烷基-、4-10元杂环烷基-C1-6烷基、OH、NO2、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7的所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、5-10元杂芳基-C1-6烷基-和4-10元杂环烷基-C1-6烷基-各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rh取代基取代；
R8选自H、D、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、5-10元杂芳基-C1-6烷基-、4-10元杂环烷基-C1-6烷基-、NO2、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、C(＝NRi)Ra、C(＝NRi)NRaRa、SF5、-P(O)RaRa、-P(O)(ORa)(ORa)、B(ORa)2和S(O)2NRaRa，其中R8的所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、5-10元杂芳基-C1-6烷基-和4-10元杂环烷基-C1-6烷基-各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的R9取代基取代；
或者，任何两个R4、R5、R6和R7取代基连同其所连接的环原子一起形成4、5、6或7元芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rb取代基取代；
或者，Y1和R8连同其所连接的碳原子一起形成4、5、6或7元环烷基或杂环烷基，其任选地被1、2、3或4个独立地选择的R9取代基取代；
每个Ri独立地选自H、CN、OH、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
每个Y2独立地选自OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、氰基-C1-6烷基、HO-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基；
每个Ra独立地选自H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、5-10元杂芳基-C1-6烷基-和4-10元杂环烷基-C1-6烷基-，其中Ra的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、5-10元杂芳基-C1-6烷基-和4-10元杂环烷基-C1-6烷基-各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rb取代基取代；
每个Rb独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、5-10元杂芳基-C1-6烷基-、4-10元杂环烷基-C1-6烷基-、CN、NO2、ORc、SRc、NHORc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、C(＝NRi)Rc、C(＝NRi)NRcRc、NRcC(＝NRi)NRcRc、NRcC(＝NOH)NRcRc、NRcC(＝NCN)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc、SF5、-P(O)RcRc、-P(O)(ORc)(ORc)、B(ORc)2和S(O)2NRcRc，其中Rb的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、5-10元杂芳基-C1-6烷基-和4-10元杂环烷基-C1-6烷基-各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rd取代基取代；
每个R9独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、5-10元杂芳基-C1-6烷基-、4-10元杂环烷基-C1-6烷基-、CN、NO2、ORk、SRk、NHORk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)ORk、NRkC(O)NRkRk、C(＝NRi)Rk、C(＝NRi)NRkRk、NRkC(＝NRi)NRkRk、NRkC(＝NOH)NRkRk、NRkC(＝NCN)NRkRk、NRkS(O)Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、SF5、-P(O)RkRk、-P(O)(ORk)(ORk)、B(ORk)2和S(O)2NRkRk，其中R9的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、5-10元杂芳基-C1-6烷基-和4-10元杂环烷基-C1-6烷基-各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rq取代基取代；
每个Rc独立地选自H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、5-10元杂芳基-C1-6烷基-和4-10元杂环烷基-C1-6烷基-，其中Rc的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、5-10元杂芳基-C1-6烷基-和4-10元杂环烷基-C1-6烷基-各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rd取代基取代；
或者，两个Rc取代基连同其所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂芳基或杂环烷基，其任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rd取代基取代；
每个Rd独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、5-10元杂芳基-C1-6烷基-、4-10元杂环烷基-C1-6烷基-、CN、NO2、ORe、SRe、NHORe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)ORe、NReC(O)NReRe、C(＝NRi)Re、C(＝NRi)NReRe、NReC(＝NRi)NReRe、NReC(＝NOH)NReRe、NReC(＝NCN)NReRe、NReS(O)Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、SF5、-P(O)ReRe、-P(O)(ORe)(ORe)、B(ORe)2和S(O)2NReRe，其中Rd的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、5-10元杂芳基-C1-6烷基-和4-10元杂环烷基-C1-6烷基-各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rf取代基取代；
每个Re独立地选自H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、5-6元杂芳基-C1-6烷基-和4-7元杂环烷基-C1-6烷基-，其中Re的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、5-6元杂芳基-C1-6烷基-和4-7元杂环烷基-C1-6烷基-各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rf取代基取代；
每个Rf独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、5-6元杂芳基-C1-6烷基-、4-7元杂环烷基-C1-6烷基-、CN、NO2、ORg、SRg、NHORg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)ORg、NRgC(O)NRgRg、C(＝NRi)Rg、C(＝NRi)NRgRg、NRgC(＝NRi)NRgRg、NRgC(＝NOH)NRgRg、NRgC(＝NCN)NRgRg、NRgS(O)Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、SF5、-P(O)RgRg、-P(O)(ORg)(ORg)、B(ORg)2和S(O)2NRgRg，其中Rf的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、5-6元杂芳基-C1-6烷基-和4-7元杂环烷基-C1-6烷基-各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rh取代基取代；
每个Rg独立地选自H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、5-6元杂芳基-C1-6烷基-和4-7元杂环烷基-C1-6烷基-，其中Rg的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、5-6元杂芳基-C1-6烷基-和4-7元杂环烷基-C1-6烷基-各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rh取代基取代；
每个Rh独立地选自OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、氰基-C1-6烷基、HO-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基；
每个Rk独立地选自H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、5-10元杂芳基-C1-6烷基-和4-10元杂环烷基-C1-6烷基-，其中Rk的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、5-10元杂芳基-C1-6烷基-和4-10元杂环烷基-C1-6烷基-各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rq取代基取代；
每个Rq独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、5-10元杂芳基-C1-6烷基-、4-10元杂环烷基-C1-6烷基-、CN、NO2、ORm、SRm、NHORm、C(O)Rm、C(O)NRmRm、C(O)ORm、OC(O)Rm、OC(O)NRmRm、NHRm、NRmRm、NRmC(O)Rm、NRmC(O)ORm、NRmC(O)NRmRm、C(＝NRi)Rm、C(＝NRi)NRmRm、NRmC(＝NRi)NRmRm、NRmC(＝NOH)NRmRm、NRmC(＝NCN)NRmRm、NRmS(O)Rm、NRmS(O)2Rm、NRmS(O)2NRmRm、S(O)Rm、S(O)NRmRm、S(O)2Rm、SF5、-P(O)RmRm、-P(O)(ORm)(ORm)、B(ORm)2和S(O)2NRmRm，其中Rq的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、5-10元杂芳基-C1-6烷基-和4-10元杂环烷基-C1-6烷基-各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rn取代基取代；
每个Rm独立地选自H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、5-6元杂芳基-C1-6烷基-和4-7元杂环烷基-C1-6烷基-，其中Rm的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、5-6元杂芳基-C1-6烷基-和4-7元杂环烷基-C1-6烷基-各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rn取代基取代；
每个Rn独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、5-6元杂芳基-C1-6烷基-、4-7元杂环烷基-C1-6烷基-、CN、NO2、ORo、SRo、NHORo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)ORo、NRoC(O)NRoRo、C(＝NRi)Ro、C(＝NRi)NRoRo、NRoC(＝NRi)NRoRo、NRoC(＝NOH)NRoRo、NRoC(＝NCN)NRoRo、NRoS(O)Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro和S(O)2NRoRo，其中Rn的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、5-6元杂芳基-C1-6烷基-和4-7元杂环烷基-C1-6烷基-各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rh取代基取代；并且
每个Ro独立地选自H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、5-6元杂芳基-C1-6烷基-和4-7元杂环烷基-C1-6烷基-，其中Ro的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、5-6元杂芳基-C1-6烷基-和4-7元杂环烷基-C1-6烷基-各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rh取代基取代。


2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为N或CH。


3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4为CR4。


4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自H、D、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和C1-6卤烷氧基。


5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自H、D、卤基和C1-6烷基。


6.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自H、氟代、甲基和CD3。


7.如权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4为N。


8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X5为CH。


9.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X5为N。


10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X6为CR6。


11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自H、D和卤基。


12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自H和氟代。


13.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X6为N。


14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X7为CH。


15.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X7为N。


16.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、CN、ORa和SRa，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7的所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和C1-6卤烷氧基各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rh取代基取代。


17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自H、D、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、ORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、NRaS(O)2NRaRa、NRaS(O)2Ra、S(O)2Ra和S(O)2NRaRa，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rb取代基取代。


18.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、ORa、C(O)NRaRa和C(O)ORa，其中所述C1-6烷基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rb取代基取代。


19.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、苯基、3-6元环烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基、C(O)NRaRa和C(O)ORa，其中所述C1-6烷基、苯基、3-6元环烷基、5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基各自任选地被1或2个独立地选择的Rb取代基取代。


20.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自H、甲基、CF3、C(O)ORa、C(O)NRaRa、苯基、环丙基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基、吡啶基、异噁唑基、1,2,4-三唑基和哌啶基，其中所述苯基、环丙基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基、吡啶基、异噁唑基、1,2,4-三唑基和哌啶基各自任选地被1或2个独立地选择的Rb取代基取代；并且各Ra选自H、C1-6烷基和异噁唑-5-基甲基；其中所述异噁唑-5-基甲基被甲基取代并且所述C1-6烷基任选地被OH取代。


21.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自H、甲基、CF3、C(O)OCH3、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2-(3-甲基异噁唑-5-基)、C(O)NHCH2C(CH3)2OH、4-氟苯甲酰胺-3-基、2-环丙基噻唑-5-基、5-甲氧基噻唑-2-基、2-(羟甲基)吡啶-4-基、1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-基、2-甲基噁唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、嘧啶-3-基、2-甲氧基吡啶-3-基、2-甲基噻唑-5-基、3-氟-2-甲基吡啶-4-基、1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-4-基、1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基、1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、6-(羟甲基)吡啶-3-基、3-甲基-1H-吡唑-4-基、3-甲基异噁唑-5-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、4-氰基哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-基、噁唑-5-基、1-(羟甲基)环丙-2-基、1-(乙氧基羰基)环丙-2-基、1-(N-甲基氨基羰基)环丙-2-基、1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙-2-基和1-(N-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)氨基羰基)环丙-2-基。


22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中Y1选自CF3、CCl3、CF2H、CCl2H、CF2Y2、CCl2Y2、CFH2、CClH2、CFHY2、CClHY2、CF(Y2)2和CCl(Y2)2。


23.如权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1为C1-6卤烷基，其中每个卤基为F。


24.如权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1选自CH2F、CHF2、CF3和CF2CF3。


25.如权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8选自H、D、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的R9取代基取代。


26.如权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8选自H、C1-6烷基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的R9取代基取代。


27.如权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基和5-6元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选择的R9取代基取代。


28.如权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8选自H、甲基、羟甲基、乙基、2-羟乙基、2-(N-甲基氨基)乙基、2-(N-{四氢-2H-吡喃-4-基}氨基)乙基、环丙基和1-甲基-1H-四唑-5-基。


29.如权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R9独立地选自卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、苯基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、苯基-C1-3烷基-、C3-6环烷基-C1-3烷基-、5-6元杂芳基-C1-3烷基-、4-6元杂环烷基-C1-3烷基-、CN、ORk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)ORk、NRkC(O)NRkRk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk、S(O)2Rk和S(O)2NRkRk，其中R9的所述C1-6烷基、C1-6卤烷基、苯基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、苯基-C1-3烷基-、C3-6环烷基-C1-3烷基-、5-6元杂芳基-C1-3烷基-和4-6元杂环烷基-C1-3烷基-各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rq取代基取代。


30.如权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R9独立地选自卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、CN、ORk和NRkRk；其中R9的所述C1-6烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rq取代基取代。


31.如权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R9独立地选自C1-6烷基、ORk和NRkRk。


32.如权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R9独立地选自甲基、OH、N-甲基氨基和N-(四氢吡喃-4-基)氨基。


33.如权利要求1至27和29至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个Rk独立地选自H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-4烷基-、C3-7环烷基-C1-4烷基-、5-6元杂芳基-C1-4烷基-和4-7元杂环烷基-C1-4烷基-，其中Rk的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-4烷基-、C3-7环烷基-C1-4烷基-、5-6元杂芳基-C1-4烷基-和4-7元杂环烷基-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rq取代基取代；
每个Rq独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、5-6元杂芳基-C1-6烷基-、4-7元杂环烷基-C1-6烷基-、OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基，其中Rq的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、5-6元杂芳基-C1-6烷基-、4-7元杂环烷基-C1-6烷基-各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rn取代基取代；并且
每个Rn独立地选自OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、氰基-C1-6烷基、HO-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。


34.如权利要求1至27和29至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个Rk独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-4烷基-、C3-7环烷基-C1-4烷基-、5-6元杂芳基-C1-4烷基-和4-7元杂环烷基-C1-4烷基-，其中Rk的所述C1-6烷基、C1-6卤烷基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-4烷基-、C3-7环烷基-C1-4烷基-、5-6元杂芳基-C1-4烷基-和4-7元杂环烷基-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rq取代基取代；并且
每个Rq独立地选自卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、OH、CN、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基。


35.如权利要求1至27和29至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Rk独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和4-7元杂环烷基，其中Rk的所述C1-6烷基、C3-7环烷基和4-7元杂环烷基各自任选地被1或2个独立地选择的C1-6烷基取代。


36.如权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1和R8连同其所连接的碳原子一起形成4、5、6或7元环烷基，其任选地被1或2个独立地选自Cl和F的取代基取代。


37.如权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1和R8连同其所连接的碳原子一起形成2-氟环戊基。


38.如权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H。


39.如权利要求1至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R5和R7各自为H。


40.如权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Ra独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤烷基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、5-6元杂芳基-C1-6烷基-和4-7元杂环烷基-C1-6烷基-，其中Ra的所述C1-6烷基、C1-6卤烷基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、5-6元杂芳基-C1-6烷基-和4-7元杂环烷基-C1-6烷基-各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rb取代基取代。


41.如权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、5-6元杂芳基-C1-6烷基-和4-7元杂环烷基-C1-6烷基-，其中Ra的所述C1-6烷基、C1-6卤烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、5-6元杂芳基-C1-6烷基-和4-7元杂环烷基-C1-6烷基-各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rb取代基取代。


42.如权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Ra选自H、C1-6烷基和异噁唑-5-基甲基；其中所述异噁唑-5-基甲基被甲基取代。


43.如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Rb独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、ORc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc和S(O)2NRcRc，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、6-10元芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1或2个独立地选择的Rd取代基取代。


44.如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Rb独立地选自卤基、C1-6烷基、C3-6环烷基、ORc和C(O)NRcRc，其中所述C1-6烷基和C3-6环烷基各自任选地被选自D、C1-6烷基和OH的1或2个独立地选择的Rd取代基取代；并且每个Rc基团独立地选自H和C1-6烷基。


45.如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Rb独立地选自氟代、甲基、CD3、羟甲基、甲氧基、C(O)NH2、环丙基和3-甲基异噁唑-5-基。


46.如权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个Rc独立地选自H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-4烷基-、C3-7环烷基-C1-4烷基-、5-6元杂芳基-C1-4烷基-和4-7元杂环烷基-C1-4烷基-，其中Rc的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-4烷基-、C3-7环烷基-C1-4烷基-、5-6元杂芳基-C1-4烷基-和4-7元杂环烷基-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rd取代基取代；
每个Rd独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、5-6元杂芳基-C1-6烷基-、4-7元杂环烷基-C1-6烷基-、OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基，其中Rd的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、5-6元杂芳基-C1-6烷基-、4-7元杂环烷基-C1-6烷基-各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rf取代基取代；并且
每个Rf独立地选自OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、氰基-C1-6烷基、HO-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。


47.如权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Rc独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤烷基，其中Rc的所述C1-6烷基和C1-6卤烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Rd取代基取代；并且每个Rd独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、OH、CN、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基。


48.如权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Rc基团独立地选自H和C1-6烷基；并且每个Rd独立地选自D、C1-6烷基和OH。


49.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X2为N或CR2；
X4为CR4；
X5为N或CR5；
X6为N或CR6；
X7为CR7；
其中X5和X6中的0或1者为N；
R2为H、卤基、CN、C1-6烷基或C1-6卤烷基；
R3为H、卤基、CN、C1-6烷基或C1-6卤烷基；
R4为...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·多蒂，A·W·布斯金，D·M·伯恩斯，A·P·康姆斯，N·法拉哈提什，R·K·贾卢里，D·利维，P·波拉姆，L·邵，S·谢泼德，A·什瓦茨巴特，R·B·斯帕克斯，E·W·岳，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：美国;US