一种环丙基甲醛的合成新方法技术

本发明专利技术涉及一种环丙基甲醛的合成新方法，该方法以环丙基甲酰氯为起始原料，首先与乙醇胺反应制备化合物b，再经闭环制备化合物c,化合物c与酰卤或卤代烃反应制备化合物d，化合物d由NaBH

【技术实现步骤摘要】
一种环丙基甲醛的合成新方法
本专利技术涉及一种环丙基甲醛的合成新方法，属于医药中间体合成

技术介绍
环丙基甲醛一种用途广泛的三元环小分子医药中间体，其与其他三元环小分子，如环丙基溴﹑环丙基乙炔﹑环丙基甲酰氯﹑环丙基乙酸等是药物分子中引入环丙基基团的常用试剂；抗艾滋病药物依法韦仑药物分子的三元环结构即是由环丙基甲醛，环丙基乙炔引入。已报道的环丙基甲醛的合成方法主要有：1.环丙基甲醇氧化制环丙基甲醛，方程式如下：氧化剂通常采用Na2Cr2O7体系，TEMPO/NaClO体系，KMnO4体系，MnO2体系等，氧化工艺放热剧烈，有很大的安全隐患，同时工艺产生大量重金属废水，不是国家倡导的绿色环保工艺。2.2-羟基环丁酮由LiAlH4首先制备1,2-环丁二醇，再脱水制得环丙基甲醛，方程式如下：该路线原料2-羟基环丁酮及其稀缺，且合成难度很大，有很多局限性。3.环丙基甲酰氯直接还原制环丙基甲醛，方程式如下：文献报道采用的还原剂主要有：三(叔丁氧基)氢化铝锂(LTBA)，NaBH4，LiAlH4等，这几种还原条件往往需要较低的反应温度，甚至达到-70℃，要求比较苛刻，而且还原的程度很难只停留在醛的程度，会进一步还原为环丙基甲醇。综上所述，目前公开的环丙基甲醛的合成方法，都具有不同的缺陷，所以目前国内环丙基甲醛产量很小且供不应求，迫切的需要一条可适应工业化生产的新方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种环丙基甲醛的合成新方法。本专利技术采用如下合成路线实现：本专利技术采用环丙基甲酰氯为起始原料，首先与乙醇胺反应,在缚酸剂存在的条件下制备化合物b；化合物b在Lewis酸（路易斯酸）催化作用下，闭环得到恶唑啉环中间体化合物c；化合物c与酰卤或卤代烃成盐制备化合物d；化合物d由NaBH4加氢还原制备化合物e，一锅同步水解得到目标产物环丙基甲醛。【实施例】实施例1：步骤1：四口瓶中依次加入乙醇胺61g，三乙胺102g，二氯甲烷80ml，置于冰水浴，控温0-5℃，滴加含有环丙基甲酰氯105g的二氯甲烷溶液210g，滴加完毕，保温反应1h。反应结束，过滤，母液旋蒸掉二氯甲烷，再次过滤除盐，得到无色透明液体化合物a粗品126g。步骤2：四口瓶中加入化合物a粗品126g，醋酸锌2g，二氯乙烷200ml，升温回流分水，分水完毕反应0.5h；反应结束，蒸出二氯乙烷，得淡黄色液体化合物b粗品105g，收率。步骤3：四口瓶中加入化合物c粗品105g，二氯甲烷80ml，控温20-30℃，滴加含有乙酰氯74g的二氯甲烷溶液140g，滴加完毕，搅拌半小时；过滤干燥后得170g化合物c。步骤4：四口瓶中分别加入170g化合物c，二氯甲烷100ml，搅拌条件下，控温0-5℃，分批加入8.5gNaBH4，加完反应2h，缓慢滴入200ml清水，控温0-10℃。充分搅拌后，分液，无机相用一定量二氯甲烷萃取后，合并有机层料液，采用φ25*20玻璃填料柱，分馏蒸出二氯甲烷后，继续蒸馏收集100℃左右馏分，得目标产物环丙基甲醛54g，总收率77％。实施例2：步骤1：四口瓶中依次加入乙醇胺61g，二甲氨基吡啶125g，二氯甲烷80ml，置于冰水浴，控温0-5℃，滴加含有环丙基甲酰氯105g的二氯甲烷溶液210g，滴加完毕，保温反应1h；反应结束，过滤，母液旋蒸掉二氯甲烷，再次过滤除盐，得到无色透明液体化合物a粗品122g。步骤2：四口瓶中加入化合物a粗品122g，三氟化硼乙醚1.5g，二氯乙烷200ml，升温回流分水，分水完毕反应0.5h；反应结束，蒸出二氯乙烷，得淡黄色液体化合物b粗品102.5g。步骤3：四口瓶中加入化合物c粗品102.5g，二氯甲烷80ml，控温20-30℃，滴加含有氯化苄120g的二氯甲烷溶液140g，滴加完毕，搅拌半小时；过滤干燥后得168g化合物c。步骤4：四口瓶中分别加入168g化合物c，二氯甲烷100ml，搅拌条件下，控温0-5℃，分批加入9gNaBH4，加完反应2h，缓慢滴入200ml清水，控温0-10℃。充分搅拌后，分液，无机相用一定量二氯甲烷萃取后，合并有机层料液，采用φ25*20玻璃填料柱，分馏蒸出二氯甲烷后，继续蒸馏收集100℃左右馏分，得目标产物环丙基甲醛53g，总收率75.5％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种环丙基甲醛的合成新方法，环丙基甲醛分子结构如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种环丙基甲醛的合成新方法，环丙基甲醛分子结构如下：



本发明其特征在于，所述新方法包括以下4个合成步骤：
(1)



(2)



(3)



(4)



其中，R可以为苄基Bn，叔丁氧羰基BOC，乙酰基Ac，苄氧羰基CBz，对甲氧基苄基PMB等基团，并不仅局限与此；X为Cl或者Br。


2.根据权利要求1所述的环丙基甲醛的合成新方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂A为二氯甲烷，三氯甲烷，二氯乙烷，甲苯，乙腈，四氢呋喃，乙二醇二甲醚，乙二醇二甲醚等；所述缚酸剂为三乙胺，二甲基甲酰胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶，N,N-二异丙基乙胺等；反应温度为-20-80℃；环丙基甲酰氯，乙醇胺和三乙胺的摩尔比=1:1-1.:05：1-1.1。


3.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：王可为，赵文武，刘威，韩建国，
申请(专利权)人：中昊大连化工研究设计院有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21