一种可用于靶向PSMA的喹啉类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体地说，涉及一种可用于靶向PSMA的喹啉类化合物及其制备方法。所述喹啉类化合物的结构如式I所示，其中，Glu‑Urea‑Lys‑结构位于5、6或7位，R

【技术实现步骤摘要】
一种可用于靶向PSMA的喹啉类化合物及其制备方法
本专利技术涉及放射性药物化学和临床核医学
，具体地说，涉及一种可用于靶向PSMA的喹啉类化合物及其制备方法。
技术介绍
流行病学显示，前列腺癌发病率日益上升，早期原发前列腺癌通常采用前列腺根治性切除术治疗，但前列腺癌发病隐匿、进展缓慢，早期患者多无明显临床症状，并且治疗后复发率近30％～40％。确认生化复发患者(前列腺特异抗原PSA升高)是否发生临床复发，以及临床复发者的类型——属于局部复发、区域淋巴结转移还是远处转移，对进一步治疗规划和预后判断十分关键。然而，当PSA很低时(PSA<10ng/ml)，常规检查手段(血清PSA、B超、骨扫描、CT和MRI等)在探测淋巴结和骨转移灶的灵敏度和特异性上都有较大局限性，只有PSA达到很高水平时才能发现局部复发或远处转移灶，但此时已错过最好的治疗时机。核医学分子显像PET/CT及PET/MR融合了功能成像与解剖成像，近年来在前列腺癌诊断中的应用受到人们的重视。18F-FDG是PET显像的常规示踪剂，但其经泌尿系统排泄，且在中高分化前列腺癌中常常表现为假阴性，导致其在前列腺癌中的应用受限。其他前列腺癌诊断剂如11C-胆碱、11C-乙酸盐、18F-Fluciclovine等的检测率和PSA水平正相关，在早期生化复发(PSA＜2μg/L)的患者中仅有50％检出率，临床应用局限较大。前列腺特异性膜抗原(PSMA)是位于前列腺上皮细胞表面的跨膜蛋白，在正常前列腺以及前列腺增生细胞表面有所表达，在绝大多数前列腺癌细胞中明显上调(100～1000倍)，尤其当PSA极低时仍有很高的表达，因此PSMA已成为前列腺癌特异性诊断和治疗的重要靶点，是近年研究的热点。谷氨酸尿素小分子及其类似物(Glu-urea-R)是叶酸水解酶I活性抑制剂，同时能够竞争性抑制PSMA的NAALADase酶活性，因此能够高效、靶向的与前列腺癌细胞表面的PSMA相结合，并且通过内化作用进入到前列腺癌细胞内。基于谷氨酸尿素结构的小分子PET显像剂在临床诊疗上展现出极大的潜力，如68Ga-PSMA-11、18F-DCFPyL、18F-PSMA-1007等，68Ga-PSMA-11、18F-DCFPyL也正进行多中心临床Ⅱ/Ⅲ期试验。但目前研究的PSMA显像剂存在灵敏度较低、PSA极低时检出率低、腺体等非特异放射性摄取高、体内清除较慢等问题，这些问题甚至导致该类小分子(如177Lu-PSMA-617)在用于治疗患者时产生严重副反应(对腺体的损伤)。因此，开发体内清除快、具有高活性、高肿瘤靶/非靶比值、低腺体摄取的PSMA靶向化合物十分重要。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种体内清除快、具有高活性、高肿瘤靶/非靶比值、低腺体摄取的喹啉类化合物或其药用可接受的盐。具体的，本专利技术首先提供了一种喹啉类化合物或其药用可接受的盐，所述喹啉类化合物与PSMA具有很高的亲和性，结构如式I所示：其中，Glu-Urea-Lys-结构位于5、6或7位，R1为18F、19F或-N+(CH3)3，当R1为-N+(CH3)3时，对应阴离子为三氟乙酸根、对甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。作为优选，当Glu-Urea-Lys-结构位于6或7位时，所述喹啉类化合物的抑制功能和显像功能更为突出。当用于显像时，选择R1为18F所述的喹啉类化合物或其药用可接受的盐。本专利技术进一步提供所述喹啉类化合物或其药用可接受的盐的制备方法，反应途径如下：其中，Glu-Urea-Lys-结构位于5、6或7位，-N+(CH3)3所对应的阴离子为三氟乙酸根、对甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。当-N+(CH3)3所对应的阴离子为三氟乙酸根时，各步骤的反应试剂与条件如下：(a)mCPBA,DCM(二氯甲烷),r.t.；(b)NaOH,THF，EtOH，r.t.；(c)DCM，NMe3(三甲胺)，THF，TFAA(三氟乙酸酐)，r.t.；(d)2，3，5，6-Tetrafluorophenol(2，3，5，6-四氟苯酚),DCC,DMAP,DCM,r.t.；(e)NH2-PSMA(2-[3-[1-叔丁酯-(5-氨基戊基)]-脲基]-戊二酸二叔丁酯),DCM,Et3N,r.t.；(f)TBAF(四丁基氟化铵),MeCN(乙腈),55～65℃，优选为60℃；(g)TFA(三氟乙酸),DCM,r.t.；(h)18F-,TBAHCO3(四丁基碳酸氢铵),DMF,r.t.～55℃，优选为50℃。当-N+(CH3)3所对应的阴离子为对甲苯磺酸根时，对上述反应试剂与条件进行如下更改即可：将步骤(c)中的三氟乙酸酐更改为对甲苯磺酸酐。当-N+(CH3)3所对应的阴离子为三氟甲磺酸根时，对上述反应试剂与条件进行如下更改即可：将步骤(c)中的三氟乙酸酐更改为三氟甲磺酸酐。本专利技术进一步提供所述的喹啉类化合物或其药用可接受的盐作为PSMA靶向抑制剂的应用。本专利技术进一步提供一种PSMA靶向抑制剂，含有所述的喹啉类化合物或其药用可接受的盐。本专利技术还提供一种用于结合PSMA的分子探针，含有所述的喹啉类化合物或其药用可接受的盐。本专利技术进一步提供R1为18F时的喹啉类化合物或其药用可接受的盐作为靶向PSMA的肿瘤显像剂的应用。本专利技术进一步提供一种靶向PSMA的肿瘤显像剂，含有R1为18F时的喹啉类化合物或其药用可接受的盐。本专利技术进一步提供一种制备方法，其用于获得R1为18F时的喹啉类化合物或其药用可接受的盐，反应路径如下：其中，Glu-Urea-Lys-结构位于5、6或7位，-N+(CH3)3所对应的阴离子为三氟乙酸根、对甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根；具体包括：将式I-1所示前体化合物溶于DMF，而后加入已除水的含四丁基碳酸氢铵的18F-的反应容器中，在室温至55℃(更优选为50℃)下反应，即得。本领域其他的类似反应中均需要加热条件，但专利技术人意外发现，本专利技术中的上述制备方法在室温下即可反应。当反应温度为45～55℃时，反应时间优选为4～6min。作为优选，所述前体化合物在DMF中的浓度为0.6～2.0mg/mL。在一些方案中，用HPLC对所得到的反应产物进行分离纯化，作为优选，HPLC条件如下：AlltechChromBDSC18反向柱(10μm,10mm×250mm)，流动相为18～25％的乙醇水溶液，含0.2％H3PO4或0.5％AcOH，流速为5mL/min。具体的，当Glu-Urea-Lys-结构位于5位时，流动相中的乙醇浓度优选为18％，当Glu-Urea-Lys-结构位于6或7位时，流动相中的乙醇浓度优选为25％，此条件下可以获得纯度大于98％的产品。本专利技术进一步提供R1为18F时的喹啉类化合物或其药用可接受的盐，或所述的肿瘤显像剂，在正电子发射断层显像试剂中的应用。本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种喹啉类化合物或其药用可接受的盐，其特征在于，所述喹啉类化合物的结构如式I所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种喹啉类化合物或其药用可接受的盐，其特征在于，所述喹啉类化合物的结构如式I所示：



其中，Glu-Urea-Lys-结构位于5、6或7位，R1为18F、19F或-N+(CH3)3，当R1为-N+(CH3)3时，对应阴离子为三氟乙酸根、对甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。


2.根据权利要求1所述的喹啉类化合物或其药用可接受的盐，其特征在于，所述R1为18F。


3.权利要求1所述的喹啉类化合物或其药用可接受的盐作为PSMA靶向抑制剂的应用。


4.一种PSMA靶向抑制剂，其特征在于，含有权利要求1所述的喹啉类化合物或其药用可接受的盐。


5.一种用于结合PSMA的分子探针，其特征在于，含有权利要求1所述的喹啉类化合物或其药用可接受的盐。


6.权利要求2所述的喹啉类化合物或其药用可接受的盐作为靶向PSMA的肿瘤显像剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔孟超，张小军，唐阿娟，周彤，
申请(专利权)人：北京师范大学，北京瑞达福明科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11