一种阿莫西林连续结晶工艺制造技术

本发明专利技术属于药物结晶技术领域，具体涉及一种有效提高阿莫西林生产效率的连续结晶工艺。本发明专利技术所述阿莫西林连续结晶工艺，首先，将阿莫西林缩合液酸化处理至pH＜1.5，随后通过分别在三个结晶罐内控制不同pH以控制晶体的晶型，及改变药品质量，有效提高了阿莫西林的结晶率，有效提高阿莫西林的产量和质量；且在整个结晶过程中，整个进料、结晶、出料过程完全不间断，整体工艺设备使用效率高，真正实现了阿莫西林的连续结晶。

【技术实现步骤摘要】
一种阿莫西林连续结晶工艺
本专利技术属于药物结晶
，具体涉及一种有效提高阿莫西林生产效率的连续结晶工艺。
技术介绍
阿莫西林是广谱青霉素类抗生素，目前应用已十分广泛，由于国内生产能力逐年递增，市场竞争力日益激烈，为提高产品竞争力及占领市场，产品的生产效率和质量显得尤为重要。目前，酶法生产阿莫西林工艺已在国内基本普及，但其产品质量稳定性以生成成本仍存在一定差距，有待于进一步提高阿莫西林制药工艺的生产效率和产品质量。结晶是生产纯净固体最有效的方法之一，在结晶时，溶液中溶质因其溶解度与杂质的溶解度有所区别而得以分离，结晶工艺也直接影响产品的晶型和纯度。阿莫西林的传统结晶过程与普通的结晶过程类似，基本可分为晶核形成、晶型成长、养晶三个过程。已有研究显示，阿莫西林结晶的介稳区一般为pH1.5-8.5，在此区间外阿莫西林处于溶解态，酸性条件以正离子存在溶液中。传统结晶工艺中，通常是在阿莫西林缩合料液进入结晶罐后，通过添加酸/碱液来调节结晶液的pH至阿莫西林的等电点。在等电点条件下，阿莫西林所带电荷为零，此时开始形成晶体，通过在结晶过程中继续控制调节pH速度及降温(控制降温2.0-7.0℃)速度来控制晶型，整个晶核的形成、生长、以及养晶过程通常均在一个结晶罐中进行。该工艺的优点是控制简单、工艺路线短，所存在的问题即是结晶过程较长(约7h左右)，且大规模生产需投入大量结晶罐，导致设备使用效率低，生产投入大，生产成本较高。更重要的是，由于整个结晶过程均在一个结晶罐中发生，罐内局部的pH变化不仅会严重影响晶体的形成，而且会造成阿莫西林降解，进而产生杂质，影响晶体质量。目前，国内已报道诸多关于阿莫西林结晶优化的研究。如王艳艳等在《阿莫西林结晶过程的研究》(河北化工，2007年第30卷第1期)中的研究，以及，刘慧勤在其硕士论文《阿莫西林结晶工艺优化》中，以结晶动力学计算和实验的方式详细阐述了阿莫西林的结晶过程、影响因素及优化方法。但是，包括上述文献在内的现有技术中对阿莫西林结晶工艺的研究仍然停留在一次性结晶工艺的优化，即只停留在工艺的最优搅拌速度、浓度、pH等工艺条件的控制，现有技术中仍未有关于阿莫西林连续结晶技术的报道。
技术实现思路
为此，本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种阿莫西林连续结晶技术，以解决现有技术中阿莫西林结晶工艺生产效率较低的问题。为解决上述技术问题，本专利技术所述的一种阿莫西林连续结晶技术，包括如下步骤：(1)将阿莫西林缩合液进行酸化处理，得到酸化液；(2)将所得酸化液过滤并通入第一结晶罐中，加入碱液控制料液pH值1.6-2.0，此时开始出晶；(3)随着持续出晶，料液溢流至第二结晶罐，继续加入碱液控制料液pH值2.0-4.0，此时开始养晶；(4)随着持续养晶，料液溢流至第三结晶罐，继续加入碱液控制料液pH值4.5-6.0，此时开始析晶；(5)控制体系降温至放料温度2.0-7.0℃，收集结晶液并分离母液，获得所需阿莫西林湿粉。具体的，所述步骤(1)中，控制所述酸化液pH值0.8-1.5。具体的，所述步骤(1)中，所述酸化处理步骤为将阿莫西林缩合液与盐酸以1.0-5.0m3/h的流速进行混合酸化。具体的，所述盐酸为浓盐酸与水以1：1体积配制而成，无特殊要求，最优流速为3.5-4.0m3/h，流速越快，所得溶解液pH越高，流速慢，不利于提高生产效率，但降低流速有助于缩合液的充分溶解，最终溶解至澄清即可。具体的，所述步骤(2)、(3)、(4)中，所述碱液彼此独立的包括氨水。具体的，所述氨水浓度为4-8M，优选为6M，其配制方法为：按照氨水(L)：工艺用饮用水(L)＝1：1的比例向氨水配制罐中加入氨水与工艺用饮用水，搅拌25-35分钟，即得。具体的，所述步骤(2)、(3)、(4)中，待料液体积达到对应结晶罐体积80％时，开始溢流。具体的，所述阿莫西林连续结晶技术：所述步骤(3)中，控制所述第一结晶罐中达到溢流时间为1.0h-2.0h；所述步骤(4)中，控制所述第二结晶罐中达到溢流时间为1.0h-2.0h。具体的，所述步骤(5)中，控制所述第三结晶罐中的结晶时间为2.5h-3.5h具体的，控制所述第一结晶罐、第二结晶罐、第三结晶罐的搅拌转速彼此独立的为20-30rad/min。具体的，步骤(2)中，酸化液需过滤掉不溶物后，将澄清液加入第一结晶罐中，以降低杂质对结晶的影响，此步骤中pH控制为1.6-2.0，在此pH值下，阿莫西林呈现微溶解状态，溶液出现浑浊，处于晶体析出阶段，开始进行出晶，此时放缓晶体析出过程，减弱生长单元之间的键合作用，有利于晶核的增长，而在pH1.6-2.0条件控制下，该步反应可以稳定进行。优选的，此步骤pH也可以选择1.7-1.8、1.8-1.9、1.9-2.0，最优为1.8-1.9。而在第一结晶罐中，一般待料液体积达到结晶罐体积的80％时，即可放料至下一结晶罐，在此工艺中。所述第一结晶罐结晶过程一般为1.0h-2.0h，结晶反应可从溶液浑浊程度直观可见，一般1.4-1.6h最优，期间温度为常温。具体的，所述步骤(3)中，待料液溢流进入第二结晶罐，此罐中控制料液pH2.0-4.0进行养晶。此步骤中，中等强度的化学键合作用在生产过渡中的变化情况对晶体最终形象具有重要影响，由于在所述第一结晶罐中，晶核的大小、形状已经形成，本步骤阶段主要控制晶体生长，以保证晶体生长为粒径分布均匀的晶体，进而形成一定的晶种。此步骤中，pH在2.0-4.0条件下可进行反应，由于在pH＜4时，阿莫西林仍然以离子形式存在，因此可以保证阿莫西林不完全析出，同时确保析出的晶体缓慢生长。本步骤中，可选择的pH值为2.0-2.5、2.5-3.0、3.0-3.5、3.5-4.0，最优为3.0-3.3。本步骤中，待料液体积到达结晶罐体积80％时可进行放料，一般操作时间为1.0h-2.0h，此结晶罐中料液较第一结晶罐更加浑浊，一般1.4-1.6h最优，期间温度为常温。具体的，所述步骤(4)中，由于在所述第一、第二结晶罐形成的生长规则，粒径分布均匀的晶体，在第三结晶罐中会迅猛析出，因此需降低pH和温度控制条件，鉴于阿莫西林的等电点为pH4.5-6.0，pH＝5左右为最佳，pH值或大或小都会导致阿莫西林晶体溶解，从而导致形成杂质进而残留晶体内。因此，此过程最重要的是要稳定pH值。另外，由于阿莫西林结晶和普通结晶工艺一样，温度越低溶解度越低，结合酸性要求，此步骤控制温度2.0-7.0℃最为适宜，虽然温度越低，晶体析出速率越高，但也会容易导致晶体析出不规则，在2.0-7.0℃下可满足生产需求，最优为3.8-4.5℃。此步骤析晶过程约2.5h-3.5h，一般为3h左右，溶液中大量晶体直观可见。具体的，所述阿莫西林缩合液为酶法阿莫西林工艺中，6-氨基青霉烷酸(6-APA)与对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐经青霉素G酰基转移催化作用发生“缩合反应”的料液。本专利技术所述阿莫西林连续结晶工艺，首先，将阿莫西本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿莫西林连续结晶技术，其特征在于，包括如下步骤：/n(1)将阿莫西林缩合液进行酸化处理，得到酸化液；/n(2)将所得酸化液过滤并通入第一结晶罐中，加入碱液控制料液pH值1.6-2.0，此时开始出晶；/n(3)随着持续出晶，料液溢流至第二结晶罐，继续加入碱液控制料液pH值2.0-4.0，此时开始养晶；/n(4)随着持续养晶，料液溢流至第三结晶罐，继续加入碱液控制料液pH值4.5-6.0，此时开始析晶；/n(5)控制体系降温至放料温度2.0-7.0℃，收集结晶液并分离母液，获得所需阿莫西林湿粉。/n

【技术特征摘要】
1.一种阿莫西林连续结晶技术，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将阿莫西林缩合液进行酸化处理，得到酸化液；
(2)将所得酸化液过滤并通入第一结晶罐中，加入碱液控制料液pH值1.6-2.0，此时开始出晶；
(3)随着持续出晶，料液溢流至第二结晶罐，继续加入碱液控制料液pH值2.0-4.0，此时开始养晶；
(4)随着持续养晶，料液溢流至第三结晶罐，继续加入碱液控制料液pH值4.5-6.0，此时开始析晶；
(5)控制体系降温至放料温度2.0-7.0℃，收集结晶液并分离母液，获得所需阿莫西林湿粉。


2.根据权利要求1所述阿莫西林连续结晶技术，其特征在于，所述步骤(1)中，控制所述酸化液pH值0.8-1.5。


3.根据权利要求1或2所述阿莫西林连续结晶技术，其特征在于，所述步骤(1)中，所述酸化处理步骤为将阿莫西林缩合液与盐酸以1.0-5.0m3/h的流速进行混合酸化。


4.根据权利要求1-3任一项所述阿莫西林连续结晶技术，其特征在于，所述步骤(2)、(3)、(4)中，所述碱液彼此独立的包括氨水。


5.根据权利要求4所述阿...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋国忠，齐洲，花远志，刘天鹏，李慕安，
申请(专利权)人：联邦制药内蒙古有限公司，
类型：发明
国别省市：内蒙古;15