哌拉西林钠的制备工艺制造技术

本公开提供了一种哌拉西林钠的制备工艺，包括以下步骤：将哌拉西林酸溶于丙酮和无水乙醇中；将成盐剂异辛酸钠加入丙酮和无水乙醇中，搅拌溶解；然后将成盐剂异辛酸钠滴加到哌拉西林酸溶液中；充分搅拌，滴加无菌丙酮，过滤结晶得到哌拉西林钠。

【技术实现步骤摘要】
哌拉西林钠的制备工艺
本公开涉及医药领域，尤其是涉及一种哌拉西林钠的制备工艺。
技术介绍
哌拉西林钠，半合成青霉素类抗生素，由人工合成的不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。对革兰阳性、金黄色葡萄球菌及阴性菌(除绿脓杆菌外)所产生的β-内酰胺酶均有很强和不可逆的抑制作用，与酶发生不可逆的反应后使酶失活，抑制剂清除后也不能使酶的活性得到恢复。哌拉西林钠主要用于铜绿假单胞菌和各种敏感革兰阴性杆菌所致的严重感染，如血流感染、下呼吸道感染、骨与关节感染、尿路感染、胆道感染、腹腔感染、盆腔感染、皮肤及软组织感染等。哌拉西林钠往往与青霉素类和头孢菌素类抗生素合用，使对这两类抗生素耐药的金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌等的MIC降到敏感范围之内。对临床常见产酶菌显示出了较强的抗菌活性扩大了抗菌谱，在国内外市场应用广阔。目前国内该产品质量与国外产品相比还存在较大差距，国内生产的哌拉西林钠溶解速率慢，造成临床使用不方便；原料药流动性差，不易分装；成品杂质含量高，易引起过敏反应；不溶性微粒较多，使产品存在安全风险。迫切需要寻找一种更稳定、更安全的哌拉西林钠。哌拉西林钠的制备工业一般采用冷干法制备，生产周期长，耗用动力大。目前市场上的哌拉西林钠稳定性较差，对热、偏酸环境、偏碱环境均不稳定，表现出外观易变色、含量降低、出现降解产物等问题，出现的原因可能是哌拉西林钠部分杂质无法通过结晶去除。因此，临床医学界迫切需要寻找一种更稳定、更安全的哌拉西林钠化合物。针对现有技术中存在的上述缺陷，本公开提供了一种性能更优良的哌拉西林钠。
技术实现思路
本公开的目的在于提供一种新的哌拉西林钠的制备工艺，从而能够有效地提高哌拉西林钠的产品质量和稳定性，降低杂质含量，降低生产成本，缩短生产周期,适应于工业化批量生产。本公开的另一个目的是提供一种用于制备无菌哌拉西林钠的高效高产率的方法。为了解决上述技术问题中的至少一个，本公开提供了一种哌拉西林钠的制备工艺，包括以下步骤：(1)在反应罐中加入丙酮和无水乙醇,加入哌拉西林酸,搅拌溶解，冷却至5-10℃；(2)在配置罐中加入丙酮和乙醇,加入异辛酸钠，搅拌溶解，冷却至5-10℃；(3)将步骤(2)所得溶液滴加至步骤(1)中，搅拌至溶液澄清透明；(4)用丙醇与无水乙醇体积比为15:1-5:1的丙酮与无水乙醇的混合溶液洗涤反应罐，洗涤液过滤，合并滤液；(5)滴加无菌丙酮，出现混浊，加入少量无菌哌拉西林钠晶种，搅拌30分钟-2小时，继续缓慢滴加无菌丙酮，搅拌结晶3-8小时，压滤，得到哌拉西林钠晶体。进一步地，哌拉西林酸和异辛酸钠的质量比为1:0.2-0.5。当哌拉西林酸和异辛酸钠的质量比小于1:0.2，异辛酸钠的量不足而成盐不充分；如果质量比高于1:0.5，则异辛酸钠过量太多，给洗晶带来困难。进一步地，向步骤(3)得到的溶液中加入活性炭，室温脱色30分钟，搅拌脱色并过滤。进一步地，步骤(4)中所述丙酮与无水乙醇的混合溶液中丙酮和无水乙醇的体积比为10:1。进一步地，将步骤(4)得到的溶液预过滤，其中预过滤所用的滤芯孔径大于等于0.45μm，优选0.45μm的滤芯孔径。进一步地，将步骤(4)得到的溶液无菌过滤，其中无菌过滤所用的滤芯孔径大于等于0.22μm，优选0.22μm的滤芯孔径。进一步地，在步骤(3)中，结晶温度为0-10℃，搅拌结晶4-6小时。进一步地，在步骤(3)中，结晶温度为0-5℃，搅拌结晶5小时。进一步地，还包括将过滤得到的哌拉西林钠晶体用无菌丙酮洗涤两次，无菌条件下35-45℃真空干燥6-10小时得到哌拉西林钠白色结晶状粉末。当干燥的温度低于35℃时，干燥效果较差；当干燥温度高于45℃时，则可能会破坏哌拉西林钠的结构导致产率降低。进一步地，40℃真空干燥8小时得到哌拉西林钠白色结晶状粉末。附图说明附图示出了本公开的示例性实施方式，以便帮助进一步理解本公开的内容，并且附图包括在本说明书中并构成本说明书的一部分。图1示出了制备哌拉西林钠的工艺流程图。具体实施方式下面结合附图和具体实施方式对本公开作进一步的详细说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于解释相关内容，而非对本公开的限定。另外还需要说明的是，为了便于描述，附图中仅示出了与本公开相关的部分。需要说明的是，在不冲突的情况下，本公开中的实施方式及实施方式中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施方式来详细说明本公开。在一个优选的实施方案中，本公开提供了一种哌拉西林钠的制备工艺，包括：(1)将哌拉西林酸溶于丙酮和无水乙醇中，搅拌溶解；(2)将异辛酸钠溶于丙酮和乙醇中，搅拌溶解；(3)将(2)滴加至(1)中反应生成哌拉西林钠。在本公开的一个实施方案中，将哌拉西林溶解在丙酮和无水乙醇形成的混合溶液中。将该溶液持续搅拌并通过无菌过滤系统确保溶液澄清。本领域技术人员能够理解在每个溶解步骤之后澄清溶液的重要性，这对于实现无菌的最终产品至关重要。本公开大大的简化了哌拉西林钠的溶剂系统：仅使用了丙酮和无水乙醇的混合溶液作为溶剂，且可回收利用，回收率约为90％，这大大降低了生产成本；且对人体毒害小，对环境污染也小。与现有技术相比，本公开提供的哌拉西林钠具有如下优点：(1)制得的哌拉西林钠纯度高、毒副作用小，质量好、符合《中华人民共和国药典》等国家法定药品标准的相关规定；并且还大大降低了其他溶剂的残留含量；(2)本公开制得的哌拉西林钠杂质相对较少，稳定性较好；(3)本公开优化了结晶过程，降低了结晶过程中杂质的产生，提高了临床用药的安全性；(4)由于降低了生产成本，缩短了生产周期,适应于工业化批量生产。实施例以下公开的实施例更详细说明了本公开，然而，本公开并不仅限于这些实施例。实施例1(1)反应罐中加入100L丙酮，25L无水乙醇,20kg哌拉西林酸,搅拌溶解，冷却至5-10℃；(2)在配置罐中加6.53Kg异辛酸钠,50L丙酮5L无水乙醇搅拌溶解，冷却至5-10℃，缓慢滴加到酸溶液中，用时约60分钟，搅拌至溶液澄清透明；(3)加入2Kg针用活性碳，室温脱色30分钟，过滤；用丙酮：无水乙醇＝10：1(v/v)的混合溶液30L洗涤反应罐，洗涤液过滤，合并滤液；(4)滤液经0.45μm和0.22μm孔径的滤器无菌过滤，压入无菌室内结晶罐中，滴加80L无菌丙酮，出现混浊，加入少量无菌哌拉西林钠晶种，搅拌1小时，继续缓慢滴加无菌丙酮300L析晶，搅拌结晶5小时，压滤；(5)结晶用无菌丙酮洗涤两次，无菌条件下40℃真空干燥8小时得哌拉西林钠白色结晶状粉末。实施例2(1)反应罐中加入100L丙酮，25L无水乙醇,20kg哌拉西林酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种哌拉西林钠的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)在反应罐中加入丙酮和无水乙醇,加入哌拉西林酸,搅拌溶解，冷却至5-10℃；/n(2)在配置罐中加入丙酮和乙醇,加入异辛酸钠，搅拌溶解，冷却至5-10℃；/n(3)将步骤(2)所得溶液滴加至步骤(1)中，搅拌至溶液澄清透明；/n(4)用丙酮:无水乙醇体积比为15:1-5:1的丙酮与无水乙醇的混合溶液洗涤反应罐，洗涤液过滤，合并滤液；/n(5)滴加无菌丙酮，出现混浊，加入少量无菌哌拉西林钠晶种，搅拌30分钟-2小时，继续缓慢滴加无菌丙酮，搅拌结晶3-8小时，压滤，得到哌拉西林钠晶体。/n

【技术特征摘要】
1.一种哌拉西林钠的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在反应罐中加入丙酮和无水乙醇,加入哌拉西林酸,搅拌溶解，冷却至5-10℃；
(2)在配置罐中加入丙酮和乙醇,加入异辛酸钠，搅拌溶解，冷却至5-10℃；
(3)将步骤(2)所得溶液滴加至步骤(1)中，搅拌至溶液澄清透明；
(4)用丙酮:无水乙醇体积比为15:1-5:1的丙酮与无水乙醇的混合溶液洗涤反应罐，洗涤液过滤，合并滤液；
(5)滴加无菌丙酮，出现混浊，加入少量无菌哌拉西林钠晶种，搅拌30分钟-2小时，继续缓慢滴加无菌丙酮，搅拌结晶3-8小时，压滤，得到哌拉西林钠晶体。


2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，哌拉西林酸和异辛酸钠的质量比为1:0.2-0.5。


3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，向步骤(3)得到的溶液中加入活性炭，室温脱色30分钟，搅拌脱色并过滤。


4.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤(4)中所述丙酮与无水乙醇的混合溶液中丙酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈洋洋，陆建忠，徐军，张昕，邱明松，
申请(专利权)人：山东二叶制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37