一种改进的去氧他唑巴坦二苯甲酯的制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种制备他唑巴坦合成中间产物去氧他唑巴坦二苯甲酯(M7)的改进方法。本发明专利技术所述改进的合成中间产物去氧他唑巴坦二苯甲酯(M7)的制备方法，包括(1)反应；(2)萃取；(3)结晶，即得得到M7湿粉，可用于下一步反应。本发明专利技术对原有工艺进行了优化，提高了产品的纯度和收率，降低了生产成本，解决了目前工业上生产他唑巴坦成本高、产品纯度低、收率低、杂质多、用药安全性低等问题。

An improved method for the preparation of deoxytazobactam diphenyl methyl ester

【技术实现步骤摘要】
一种改进的去氧他唑巴坦二苯甲酯的制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种改进的他唑巴坦合成中间产物去氧他唑巴坦二苯甲酯(M7)的制备方法。
技术介绍
他唑巴坦作为目前最具前景的β－内酰胺酶抑制剂上市已经有二十多年，最早是由日本大鹏公司在80年代中期研发成功的，后通过技术转让转让给美国Lederle公司。1992年，他唑巴坦和哌拉西林的复方制剂第一次登上历史舞台，并被命名为Tazocilline，并且于第二年投放到法国市场。随后，又陆续被欧洲各国引入上市。1994年正式被美国批准上市。我国于1999年批准其上市。他唑巴坦是在舒巴坦的结构基础上引入三氮唑环而改造成功的，其抑酶作用优于前者，既增强了抗生素的抗菌活性，又拓宽了抗菌谱，减少了不良反应。由于他唑巴坦上市以来表现出极为优异的市场前景，它的合成研宄一直是热点领域。目前他唑巴坦的合成路线(以起始物料区分)主要有三条路线：(1)以舒巴坦为原料的路线；(2)以青霉素G钾盐为原料的路线；(3)以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料的路线。目前，路线(3)是他唑巴坦生产的主流工艺，也是国内外他唑巴坦研究中最为活跃的工艺路线。该路线也存在几个分支，主要区别在于M7的制备过程中引入三氮唑环的方式不同，分为(1)叠氮化合物环加成法；(2)直接引入侧链法，目前，方法(2)是主流工艺。而每条工艺路线所采用的溶剂类型、反应控制、结晶工艺等的不同，使最终得到的产品质量差异较大。因此除工艺路线选择外，研究者也从每条工艺路线所用的溶剂类型、反应控制、结晶工艺等方面进行优化，以期提高他唑巴坦产品的收率和纯度，降低生产成本。国外最先专利技术了叠氮化合物环加成法，即在氯甲基青霉烷酸二苯甲酯分子上，加入叠氮化钠、乙炔合成的三氮唑环。胡月华，胡益民在《合成化学》的《β-内酰胺酶抑制剂-他唑巴坦新的合成方法》中改进了此工艺，以新的酯化、氧化反应制得了关键中间体M4,M4与2-羟基苯并噻唑缩合后，经氯代、成环、氧化、水解等反应得他唑巴坦。叠氮化过程使用环己烷：乙酸乙酯＝1:1组成的展开剂，并使用乙酸乙酯提取，滤液经洗涤减压蒸除，得为黄色油状物的粗品，单步产率80％，氧化过程中使用了氯仿萃取，炔环化中使用乙酸乙酯作为溶剂，总产率达到17.8％。但由于叠氮化合物环加成法使用到易燃、易爆的叠氮化钠和乙炔，安全性低，且炔环化工程中易产生六元环杂质，导致六元环杂质含量高，影响产品纯度。因此，此方法目前使用较少，研究也较少。张宗浩，张挺进，梁新魁，在专利《一种2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制备方法》中提到，以二氯甲烷代替了难回收的N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，以聚乙二醇类物质为相转移催化剂，以碱类物质作为催化剂，经保温反应后得2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯。邓勇，沈怡，钟裕国，唐维高在《中国药物化学杂志》第11卷第2期《β-内酰胺酶抑制剂-他唑巴坦酸的合成》中叙述了以KHCO3和相转移催化剂的方法，并使用了乙酸乙酯作为溶剂，经洗涤、减压蒸除溶剂，得到M7泡沫体，单步收率72％。司相国，刘慧中，陈泽乃，丁维功，陆阳在《上海第二医科大学学报》的《泰唑巴坦关键中间体的合成研究》中提到氯代物与三氮唑和碳酸氢钾溶于丙酮和水中，在30-34℃搅拌至TLC检测原点消失为止，加入乙酸乙酯，分出有机相用饱和NaHCO3和饱和NaCl溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，减压蒸干，残留物经硅胶柱层析，环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，收率为42.9％。根据国内已有关于合成他唑巴坦的文献和报道记载，在制备关键中间体M7(去氧他唑巴坦二苯甲酯)的工艺中，工艺控制方面仍然存在不少问题，提升空间很大。现有工艺中三氮唑的使用量普遍较大，以M6为计摩尔比达到20～30:1，且反应时间较长，生产成本高。溶剂的选择多采用乙酸乙酯、乙酸丁酯、环己烷等多种类型的溶剂，甚至采用混合有机溶剂。溶剂类型多，造成多种溶剂的互溶和萃取，溶媒不易去除，易残留，不利于用药安全，同时溶剂类型多增加溶媒回收难度和环保处理难度，变相增加运行成本和环保处理成本，不具有经济性和环保性。由于工艺的缺陷，大部分工艺需进行进一步的纯化，如重结晶和层析。现有工艺多采用重结晶和层析方法。重结晶主要采用甲醇、乙醇、环己烷、乙醚等溶剂进行重结晶，去除杂质。层析方法主要使用含有树脂、硅胶或复合有机相的层析柱，如石油醚/乙酸乙酯，环己烷/乙酸丁酯等的层析柱进行脱除溶剂，这俩种纯化方法都能起到很好的效果，但都在一定程度上增加了工艺的复杂性，易使溶媒残留，不利于用药安全，并在一定程度上增加了的运行和溶媒回收成本。也有工艺选择对所得M7油状化合物不进行纯化，直接用于M8的制备，但油状体的M7杂质残留较多，影响最终产品的纯度，更不利于用药安全。目前国内他唑巴坦的合成工艺仍然存在较多问题，需要专利技术一种新方法，优化现有工艺，提高生产效率。
技术实现思路
针对上述工艺缺陷，本专利技术提供了一种优化的合成他唑巴坦中间体去氧他唑巴坦二苯甲酯(M7)的工艺。本专利技术所述改进的去氧他唑巴坦二苯甲酯的制备方法，包括：(1)反应：将甲基青霉烷酸二苯甲酯(M6)溶于丙酮中，加入1H-1,2,3-三氮唑，树脂和纯化水，并进行保温反应，反应结束后过滤，洗涤，然后除去丙酮溶剂，得到M7粗产物溶液；(2)萃取：使用有机溶剂和水相溶剂对M7粗产物进行萃取，分出有机相后减蒸，除去有机溶剂，得M7油状液体；(3)结晶：将步骤(2)所得M7加丙酮溶液溶解并结晶，结晶完全后过滤并用丙酮洗涤，得到M7湿粉。本专利技术中，作为实施方案之一，步骤(1)中所述树脂为阴离子树脂。本专利技术中，作为实施方案之一，步骤(1)中所述树脂为强碱性阴离子树脂。本专利技术中，作为实施方案之一，步骤(1)中所述树脂的分子结构内含有季胺基(亦称四级胺基)－NR3OH(R为碳氢基团)。本专利技术中，作为实施方案之一，所述步骤(1)中进一步包括：保温反应的温度为15～50℃，作为示例性的说明，例如可以为其他可选温度范围如15℃～20℃、20℃～25℃、25℃～30℃、30℃～35℃、35℃～40℃、40℃～45℃、45℃～50℃；作为实施方案之一，优选为35～40℃。本专利技术中，作为实施方案之一，所述步骤1)中进一步包括：保温反应的时间为1.0～4.0小时；作为示例性的说明，例如可以为其他可选时间范围如1～1.5h、1.5～2h、2～2.5h、2.5～3h、3～3.5h、3.5～4h；作为实施方案之一，优选为3.5～4.0小时。本专利技术中作为实施方式之一，所述步骤(1)过滤的方式包括但不限于以抽滤方式，本领域技术人员同样可以采用其他本领域常用的过滤方法进行过滤。本专利技术中，作为实施方案之一，所述步骤(2)中的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚或甲基叔丁基醚。本专利技术中，作为实施方案之一，所述步骤(2)中的水相溶剂为饱和氯化钠溶液。本专利技术中，作为实施方案之一，所述步骤(1)中的洗涤所用溶剂为丙酮。本专利技术中，作为实施方案之一，所述步骤1)中1H-1,2,3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种改进的去氧他唑巴坦二苯甲酯(M7)的制备方法，包括：/n(1)反应：将甲基青霉烷酸二苯甲酯(M6)溶于丙酮中，加入1H-1,2,3-三氮唑，树脂和纯化水并进行保温反应，反应结束后过滤、洗涤、然后除去丙酮溶剂，得到M7粗产物溶液；/n(2)萃取：使用有机溶剂和水相溶剂对M7粗产物进行萃取，分出有机相后减蒸，除去有机溶剂，得M7油状液体；/n(3)结晶：将步骤(2)所得M7加丙酮溶液溶解并结晶，结晶完全后过滤并用丙酮洗涤，得到M7湿粉。/n

【技术特征摘要】
1.一种改进的去氧他唑巴坦二苯甲酯(M7)的制备方法，包括：
(1)反应：将甲基青霉烷酸二苯甲酯(M6)溶于丙酮中，加入1H-1,2,3-三氮唑，树脂和纯化水并进行保温反应，反应结束后过滤、洗涤、然后除去丙酮溶剂，得到M7粗产物溶液；
(2)萃取：使用有机溶剂和水相溶剂对M7粗产物进行萃取，分出有机相后减蒸，除去有机溶剂，得M7油状液体；
(3)结晶：将步骤(2)所得M7加丙酮溶液溶解并结晶，结晶完全后过滤并用丙酮洗涤，得到M7湿粉。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中进一步包括：保温反应的温度为15～50℃，优选为35～40℃。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中进一步包括：保温反应的时间为1.0～4.0小时，优选为3.5～4.0小时。


4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的洗涤所用溶剂为丙酮。


5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的水相溶剂为饱和氯化钠溶液。


6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚或甲基叔丁基醚。


7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中1H-1,2,3-三氮唑和M6的用量的摩尔比为5.0～20.0mol:1mol；优选用量的摩尔比为8.0～12.0mol:1mol。


8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述树脂和M6的用量比为1.0～5.0g:1g；优选为1.0～3.0g:1g；进一步优选为1.1～1.8...

【专利技术属性】
技术研发人员：王克玉，李成，潘务东，王金川，
申请(专利权)人：联邦制药内蒙古有限公司，
类型：发明
国别省市：内蒙;15