一种1,2,4-三氮唑类化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)所示的1,2,4‑三氮唑类化合物及其药学上可接受的盐。所述化合物具有凋亡信号调节激酶1(“ASK1”)抑制剂活性，因此可用于治疗ASK1介导的病症，包括慢性肝病、心血管疾病、代谢障碍、呼吸系统障碍、肠胃失调和神经变性疾病。本发明专利技术还提供了包含本发明专利技术化合物的药物组合物及其用途。

【技术实现步骤摘要】
一种1,2,4-三氮唑类化合物本申请是申请日为2018年09月30号、申请号为201811159093.7、专利技术名称为“一种1,2,4-三氮唑类化合物”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术属于医药
，尤其涉及一种1,2,4-三氮唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途。具体地，本专利技术涉及某些氘取代的5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-[6-(4-异丙基-4H-1,2,4,-三唑-3-基)-2-吡啶]-苯甲酰胺，这些氘取代的化合物用于治疗ASK1介导的疾病，且具有更优良的药代动力学性质。
技术介绍
许多当前的药物都苦于差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质，这阻止了它们更广泛地应用或限制了它们用于某些适应症。差的ADME性质也是在临床试验中药物候选物失败的重要原因。这样一个问题是快速代谢，它导致许多原本在疾病治疗中将会高度有效的药物过于迅速地从身体中清除。快速药物清除的常用解决方案是频繁或高剂量给药以达到足够高的血浆药物水平。然而，这引起了许多潜在的治疗问题，例如患者对用药方案的依从性差、在较高剂量下副作用变得更剧烈和增加治疗成本。代谢迅速的药物还可能使患者暴露于不希望的毒性或反应性代谢物。影响到许多药物的另一种ADME限制是形成毒性或生物反应性代谢物。于是，接受该药物的一些患者可能遭受毒性，或者这样的药物安全剂量可能受到限制致使患者接受了亚最佳量的活性剂。在某些情况下，改变给药间隔或制剂方法可能有助于减少临床不良反应，但是这种不希望的代谢物的形成通常是该化合物的代谢中固有的。改进药物代谢性能的有潜在吸引力的一种策略是氘修饰。在这种途径中，人们试图通过用氘原子替代一个或多个氢原子来减慢药物代谢或减少不希望的代谢物的形成。氘是安全、稳定、非放射性的氢同位素。与氢相比，氘与碳形成更强的键。在选择的情况下，由氘赋予的键强度增加可以积极影响药物的ADME性质，从而产生提高药物功效、安全性和/或耐受性的潜力。同时，因为氘的大小和形状与氢的大小和形状基本相同，与只包含氢的原始化学实体相比较，由氘替代氢预计将不会影响药物的生化效能和选择性。在过去的35年间，对非常少比率的批准药物报告了氘取代对代谢速率的影响(参见，例如Foster，AB，AdvDrugRes，1985，14:1-40(“Foster”)；Fisher，MB等，CurrOpinDrugDiscovDevel，2006，9：101-09(“Fisher))。结果是多变的和不可预知的。对一些化合物，氘化引起体内代谢清除率降低。对其他化合物，没有代谢变化。还有的化合物表现出代谢清除率的增加。氘效应的易变性也导致技术人员怀疑或放弃氘修饰作为抑制剂不利代谢的可行的药物设计策略(参见Foster的35页和Fisher的101页)。氘修饰对药物代谢性质的影响不是可预测的，即便在氘原子渗入已知的代谢位点的情况下。人们仅可能通过实际制备和测试氘化的药物来确定代谢速率是否和如何不同于其非氘化的对应物。许多药物具有可能发生代谢的多个位点。需要进行氘取代的位点和看到对代谢的影响(如果有的话)，所必需的氘化程度对于各种药物将是不同。本专利技术涉及Selonsertib的新型衍生物及其药学上可接受的盐。本专利技术还提供了包含本专利技术化合物的组合物，以及这样的组合物在通过施用ASK1(凋亡信号调节激酶1)抑制剂得到有益治疗的疾病和病症的治疗方法中的用途。Selonsertib，又名GS-4997并且化学名为5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-[6-(4-异丙基-4H-1,2,4,-三唑-3-基)-2-吡啶]-苯甲酰胺(具有如下所示的结构)，是吉利德制药公司研发的小分子抑制剂，可有效降低ASK1的病理功能。Selonsertib在治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的临床二期实验结果表明，仅24周后就在NASH患者中起到了抗纤维化作用。目前，Selonsertib用于治疗NASH的研究处于临床三期，用于治疗酒精性肝炎的研究处于临床二期。ASK1蛋白的磷酸化可根据细胞类型而导致凋亡或其他细胞响应。ASK1活化和信号传导已经被报导在包括如下的宽范围疾病中起到重要的作用：神经变性障碍、心血管障碍、炎性障碍和代谢障碍。另外，ASK1牵涉在介导心脏、大脑和肾脏的局部缺血和再灌注之后的器官损伤(Watanabe等人(2005)BBRC333，562-567；Zhang等人(2003)LifeSci74-37-43；Terada等人(2007)BBRC364：1043-49)。即使已存在Selonsertib，仍存在对在ASK1激活相关疾病的治疗中具有提高的药代动力学和/或药效动力学表现的有效化合物的需要。
技术实现思路
针对以上技术问题，本专利技术公开了一种1,2,4-三氮唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途，所述化合物具有较强的ASK1抑制剂活性。对此，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术的第一方面，涉及一种式(I)的1,2,4-三氮唑类化合物，或其药学上可接受的盐：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地是自氢或氘；X1、X2和X3各自独立地是CH3、CH2D、CHD2或CD3。条件是如果X1、X2和X3每个都是CH3，那么R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的至少一个是氘。作为本专利技术的优选实施方案，式(I)中化合物至少含有一个氘原子，更佳地一个氘原子，更佳地二个氘原子，更佳地三个氘原子，更佳地四个氘原子，更佳地六个氘原子，更佳地七个氘原子，更佳地九个氘原子。作为本专利技术的优选实施方案，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量0.015％，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。具体地说，在本专利技术中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、X1、X2和X3，各氘代位置中氘同位素含量至少是5％，较佳地大于10％，更佳地大于15％，更佳地大于20％，更佳地大于25％，更佳地大于30％，更佳地大于35％，更佳地大于40％，更佳地大于45％，更佳地大于50％，更佳地大于55％，更佳地大于60％，更佳地大于65％，更佳地大于70％，更佳地大于75％，更佳地大于80％，更佳地大于85％，更佳地大于90％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。在另一具体实施方案中，式(I)中化合物的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、X1、X2和X3，至少其中一个含氘，更佳地两个含氘，更佳地三个含氘，更佳地四个含氘，更佳地五个含氘，更佳地六个含氘，更佳地七个含氘，更佳地八个含氘，更佳地九个含氘，更佳地十个含氘，更佳地十一个含氘，更佳地十二个含氘，更佳地十三个含氘，更佳地十四个含氘，更佳地十本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的1,2,4-三氮唑类化合物，或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
20171012 CN 20171094531801.一种式(I)的1,2,4-三氮唑类化合物，或其药学上可接受的盐：



其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6各自独立地是自氢或氘；
X1、X2、X3各自独立地是CH3、CH2D、CHD2或CD3；
条件是如果X1、X2和X3每个都是CH3，那么R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的至少一个是氘。


2.根据权利要求1所述的1,2,4-三氮唑类化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3和R4是氘。


3.根据权利要求1或2所述的1,2,4-三氮唑类化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R5是氘。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的1,2,4-三氮唑类化合物，或其药学上可接受的盐，其中，X1和X2是CD3。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的1,2,4-三氮唑类化合物，或其药学上可接受的盐，其中，Y1是氘。


6.根据权利要求1所述的1,2,4-三氮唑类化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：

【专利技术属性】
技术研发人员：王义汉，李焕银，
申请(专利权)人：深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44