一种取代的嘧啶三酮化合物及包含该化合物的组合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种取代的嘧啶三酮化合物及包含该化合物的组合物及其用途，本发明专利技术公开了如式(I)所示的嘧啶三酮化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、前药，立体异构体、水合物或溶剂化合物。本发明专利技术所述的嘧啶三酮化合物及包含该化合物的组合物可用于调节缺氧诱导因子(HIF)和/或内源性促红细胞生成素(EPO)，可用于制备调控人体贫血的药物。

【技术实现步骤摘要】
一种取代的嘧啶三酮化合物及包含该化合物的组合物及其用途本申请是申请日为2018年05月22号、申请号为201810494949.X、专利技术名称为“一种取代的嘧啶三酮化合物及包含该化合物的组合物及其用途”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术属于医药
，尤其涉及一种取代的嘧啶三酮化合物及包含该化合物的组合物，以及能够调节缺氧诱导因子(HIF)亚单位的稳定性和增加体外及体内内源性促红细胞生成素的方法和化合物。
技术介绍
缺氧诱导因子(HIF)是一种碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)PAS(Per/Arnt/Sim)转录激活剂，其调控随细胞氧浓度改变的基因表达的改变。HIF是一种含有一个氧调节α亚单位(HIF-α)和一个组成性表达β亚单位(HIF-β)的杂二聚体，也被称为芳香烃受体核转运蛋白(ARNT)。在氧合(常氧)细胞中，HIF-α亚单位通过涉及视网膜血管瘤抑制蛋白(pVHL)E3连接酶复合物泛素化的机制迅速降解。在缺氧条件下，HIF-α不降解，且一种活性HIF-α/β复合物在细胞核中累积并激活若干基因的表达，包括糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白(GLUT)-1、促红细胞生成素(EPO)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)。(Maxwell等人，自然，1999，399，271-275)。促红细胞生成素(EPO)是随HIF-α而产生的一种自然存在的激素，其刺激运载氧气贯穿全身的红细胞的产生。EPO通常由肾分泌，且内源性EPO在氧减少(缺氧)的条件下增加。所有类型贫血的特征在于血液运载氧的能力减少，并因而伴有类似体征与症状，包括皮肤及粘膜苍白、虚弱、头晕、易疲劳和嗜睡，导致生活质量的下降。具有严重贫血情况的受试者表现出难以呼吸及心脏畸形。贫血通常与红细胞中或血红蛋白中血液缺乏有关。局部缺血和缺氧病症是发病和死亡的主要原因。心血管病每年引起至少一千五百万的死亡且是造成全世界30％死亡的原因。在多种心血管病中，缺血性心脏病和脑血管病引起约17％的死亡。每年报道有一百三十万非致命性急性心肌梗塞的病例，构成大约每100,000人中300人的发病率。另一方面，估计每年有五百万美国人患有静脉血栓症，且约600,000这些病例导致肺栓塞。约三分之一的肺栓塞患者最终死亡，使得肺栓塞成为美国人死亡的第三个最普遍原因。当前，局部缺血和缺氧病症的治疗集中在症状的减轻和致病性病症的治疗上。例如，心肌梗塞的治疗包括用以控制疼痛和减轻心脏工作负荷的硝酸甘油和镇痛药。使用其它药物，包括地高辛(digoxin)、利尿剂、氨利酮(amrinone)、β-阻断剂、降脂剂和血管紧张素转换酶抑制剂来稳定病况，但这些疗法中没有一个可直接作用于由局部缺血和缺氧产生的组织损坏。Daprodustat(化学名称为N-[(1,3-二环己基-2,4,6-三氧代-5-六氢嘧啶基)羰基]甘氨酸，其具有以下结构式)是葛兰素史克公司研发的一种口服HIF-α脯氨酰羟化酶抑制剂，用于治疗慢性肾脏病相关贫血，目前处于III期临床试验阶段。已知较差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质是导致许多候选药物临床试验失败的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的ADME性质限制了它们的应用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。另外，快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。该领域仍存在严重的临床未满足需求，而且发现具有治疗HIF相关和EPO相关疾病且具有很好的口服生物利用度且有成药性的新型化合物还是具有挑战性的工作。
技术实现思路
针对以上技术问题，本专利技术公开了一种化合物及包含该化合物的组合物，其可用于调节缺氧诱导因子(HIF)和/或内源性促红细胞生成素(EPO)和/或具有更好药效学/药代动力学性能。对此，本专利技术采用的技术方案为：本专利技术的目的是提供一类新型可用于调节缺氧诱导因子(HIF)和/或内源性促红细胞生成素(EPO)的和/或具有更好药效学/药代动力学性能的化合物。本专利技术的第一方面中，提供了一种式(I)所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25各自独立地为氢、氘、卤素或三氟甲基；附加条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25中至少一个是氘代的或氘。在另一优选例中，R24和R25各自独立地为氘或氢。在另一优选例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地为氘或氢。在另一优选例中，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22各自独立地为氘或氢。在另一优选例中，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。具体地说，在本专利技术中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25各氘代位置中氘同位素含量至少是5％，较佳地大于10％，更佳地大于15％，更佳地大于20％，更佳地大于25％，更佳地大于30％，更佳地大于35％，更佳地大于40％，更佳地大于45％，更佳地大于50％，更佳地大于55％，更佳地大于60％，更佳地大于65％，更佳地大于70％，更佳地大于75％，更佳地大于80％，更佳地大于85％，更佳地大于90％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。在另一优选例中，式(I)中化合物的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25，至少其中一个R含氘，更佳地两个R含氘，更佳地三个R含氘，更佳地四个R含氘，更佳地五个R含氘，更佳地六个R含氘，更佳地七个R含氘，更佳地八个R含氘，更佳地九个R含氘，更佳地十个R含氘，更佳地十一个R含氘，更佳地十二个R含氘，更佳地十三个R含氘，更佳地十四个R含氘，更佳地十五个R含氘，更佳地十六个R含氘，更佳地十七个R含氘，更佳地十八个R含氘，更佳地十九个R含氘，更佳地二十个R含氘，更佳地二十一个R含氘，更佳地二十二个R含氘，更佳地二十三个R含氘，更佳地二十四个R含氘，更佳地二十五个R含氘。在另一优选例中，所述化合物不包括非氘代化合物。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种取代的嘧啶三酮化合物，其特征在于：如式(I)所示的嘧啶三酮化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、前药、立体异构体、水合物或溶剂化合物，/n

【技术特征摘要】
20170526 CN 20171038334001.一种取代的嘧啶三酮化合物，其特征在于：如式(I)所示的嘧啶三酮化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、前药、立体异构体、水合物或溶剂化合物，



其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25各自独立地为氢、氘、卤素或三氟甲基；
附加条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25中至少一个是氘代的或氘。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R24和R25各自独立地为氘或氢。


3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王义汉，任兴业，
申请(专利权)人：深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44