化合物在制备治疗肝纤维药物中的用途制造技术

本发明专利技术提出了化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗肝纤维化，所述化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。本发明专利技术的化合物能够高效地治疗肝纤维化疾病，具有良好的吸收性、较高的生物活性和利用度，溶解性高，低毒，尤其是在体内具有较强的稳定性，不易分解，药效时间长，从而起到治疗肝纤维化的效果，应用前景好。

【技术实现步骤摘要】
化合物在制备治疗肝纤维药物中的用途
本专利技术涉及医药领域。具体地，本专利技术涉及化合物在制备治疗肝纤维药物中的用途。
技术介绍
肝纤维化是肝脏应对各种持续性损伤因素所产生的愈伤反应的结果，其主要特征包括：肝星形细胞的激活、肝窦内皮细胞血管化、胶原蛋白沉积等。近年来，肝纤维化以及肝纤维化相关疾病比如肝硬化和肝癌危害逐渐加重，并已成为严重威胁人类生命安全的疾病类型。据报道全世界范围内约有8亿人患有肝脏疾病，而我国患有肝病的人群则高达3亿。在发达国家内，有近45％的人口死亡与纤维化疾病相关。如果肝纤维化得不到治疗，至少会有33％的患者在20年内转化为肝硬化，而且一旦肝硬化出现腹水症状，其中50％的患者在2年内死亡。现代生物学、医学的发展，肝脏纤维化发病机制和分子信号变化越来越清晰，但是目前针对肝纤维化的治疗除了去除根本的致病因素(如乙型肝炎、丙型肝炎病毒等)尚无有效的治疗措施，目前FDA尚未批准针对肝纤维化的药物及疗法，所以研发针对肝纤维化的药物是目前基础研究领域和制药领域的热点之一。因此，目前用于治疗肝纤维化的药物仍有待研究。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本专利技术提出了化合物在制备药物中的用途、用于治疗肝纤维化的药物组合物或药物联合，采用该药物、药物组合物或药物联合能够高效地治疗肝纤维化疾病，具有良好的吸收性、较高的生物活性和利用度，溶解性高，低毒，尤其是在体内具有较强的稳定性，不易分解，药效时间长，从而起到治疗肝纤维化的效果，应用前景好。在本专利技术的一个方面，本专利技术提出了化合物在制备药物中的用途。根据本专利技术的实施例，所述药物用于治疗肝纤维化，所述化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药；专利技术人经过对上千种化合物进行高通量筛选及体内验证，发现同一化合物针对不同类型的纤维化疾病(例如肺纤维化、皮肤纤维化或肝纤维化)的作用效果不尽相同，一些化合物对于肺纤维化的疗效好，但是，对于肝纤维化的疗效反倒不佳，例如Pomalidomide被报道能用于皮肤纤维化的治疗(AnnRheumDis2012；71:1895–1899)，但是由于肝损伤作用并不能用于肝纤维化的治疗(Lancet.2014；383:2125–2126)。最终，发现上述化合物能够高效地治疗肝纤维化疾病，具有良好的吸收性、较高的生物活性和利用度，溶解性高，低毒，尤其是在体内具有较强的稳定性，不易分解，药效时间长，从而起到治疗肝纤维化的效果，应用前景好。根据本专利技术的实施例，上述化合物在制备药物中的用途还可以具有下列附加技术特征：根据本专利技术的实施例，所述化合物适于抑制肝脏组织中的胶原纤维沉淀。根据本专利技术的实施例，所述化合物适于使纤维化标志基因col1a1和Acta2表达量降低。根据本专利技术的实施例，所述化合物适于抑制肝星形细胞(Hepaticstellatecells)的激活。根据本专利技术的实施例，所述药物的给药剂量为100～150mg/kg人体重。在此给药剂量下，可以有效地起到治疗肝纤维化的目的。根据本专利技术的实施例，所述药物用于治疗门静脉周纤维化、桥接肝纤维化或肝硬化。对于肝纤维化患者来说，根据病情的发展会分为不同的阶段，不同的阶段展现不同特征。从解剖病理学角度，肝纤维化可以分为四个阶段，F0阶段中没有肝纤维化，F2阶段出现门静脉周纤维化，F3阶段为桥接肝纤维化，F4阶段为肝硬化。专利技术人发现，使用上述化合物可以有效地治疗F2～F4期的肝纤维化。在本专利技术的又一方面，本专利技术提出了一种用于治疗肝纤维化的药物组合物。根据本专利技术的实施例，所述药物组合物包括：化合物，所述化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药；以及药学上可接受的辅料、载体、赋形剂、溶媒或它们的组合。由此，根据本专利技术实施例的药物组合物能够高效地治疗肝纤维化疾病，具有良好的吸收性、较高的生物活性和利用度，溶解性高，低毒，尤其是在体内具有较强的稳定性，不易分解，药效时间长，从而起到治疗肝纤维化的效果，应用前景好。在本专利技术的又一方面，本专利技术提出了一种用于治疗肝纤维化的药物联合。根据本专利技术的实施例，所述药物联合包括：化合物，所述化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药；至少一种用于治疗肝纤维的药物。由此，采用根据本专利技术实施例的药物联合可以高效地治疗肝纤维化疾病，具有良好的吸收性、较高的生物活性和利用度，溶解性高，低毒，尤其是在体内具有较强的稳定性，不易分解，药效时间长，从而起到治疗肝纤维化的效果，应用前景好。本专利技术的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本专利技术的实践了解到。附图说明本专利技术的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：图1显示了根据本专利技术一个实施例的早期小鼠肝纤维化动物模型诱导及治疗方案流程示意图；图2显示了根据本专利技术一个实施例的晚期小鼠肝纤维化动物模型诱导及治疗方案流程示意图；图3显示了根据本专利技术一个实施例的早期肝纤维化小鼠的组织学染色鉴定示意图；图4显示了根据本专利技术一个实施例的肝纤维化标志基因表达检测REPSOX对早期肝纤维化治疗作用示意图；图5显示了根据本专利技术一个实施例的免疫荧光实验检测早期肝纤维化小鼠星形细胞激活、胶原沉积效果示意图；图6显示了根据本专利技术一个实施例的晚期肝纤维化小鼠的组织学染色鉴定示意图；图7显示了根据本专利技术一个实施例的肝纤维化标志基因表达检测REPSOX对晚期肝纤维化治疗作用示意图；图8显示了根据本专利技术一个实施例的免疫荧光实验检测晚期肝纤维化小鼠星形细胞激活、胶原沉积效果示意图。具体实施方式现在详细描述本专利技术的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本专利技术意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本专利技术范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本专利技术。本专利技术绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。应进一步认识到，本专利技术的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本专利技术的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。除非另外说明，本专利技术所使用的所有科技术语具有与本专利技术所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本专利技术涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于治疗肝纤维化，/n所述化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药；/n

【技术特征摘要】
1.化合物在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于治疗肝纤维化，
所述化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药；





2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物适于抑制肝脏组织中的胶原纤维沉淀。


3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物适于使纤维化标志基因col1a1和Acta2表达量降低。


4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物适于抑制肝星形细胞的激活。


5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物的给药剂量为100～150mg/kg人体重。

【专利技术属性】
技术研发人员：杜亚楠，尤志峰，周律，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：北京;11