一种MEK抑制剂联合雄激素受体拮抗剂在制备治疗肿瘤药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种MEK抑制剂联合雄激素受体拮抗剂在制备治疗肿瘤药物中的用途。具体而言，MEK抑制剂选自式(I)所示化合物或其可药用盐，雄激素受体拮抗剂选自式(II)所示化合物或其可药用盐。

【技术实现步骤摘要】
一种MEK抑制剂联合雄激素受体拮抗剂在制备治疗肿瘤药物中的用途
本专利技术涉及MEK抑制剂与雄激素受体(AR)拮抗剂联合在制备治疗或者预防雄激素受体介导的疾病的药物中的用途，属于医药领域。
技术介绍
前列腺癌是全球男性发病率排第2、死亡率排第6的恶性肿瘤。我国的前列腺癌发病率低于西方国家，但近年来呈迅速上升趋势。根据国家癌症中心的最新统计数据，2015年我国新发前列腺癌病例约6.03万例，死亡病例约2.66万例，发病率和死亡率分别居男性恶性肿瘤的第7和10位。我国大多数前列腺癌患者在前列腺癌细胞的生长具有特征性的雄激素依赖性，因此抑制雄激素作用的内分泌治疗是前列腺癌治疗的重要手段(EndocrRelatCancer。2003年6月；10(2)：209-16)，且主要通过以下方式：1)雄激素去除疗法(ADT，包括手术去势或药物去势)，抑制睾酮合成；2)阻断雄激素与雄激素受体(AR)结合，即应用AR拮抗剂竞争性阻断雄激素与前列腺癌细胞胞浆内AR的结合。经过ADT治疗的前列腺癌往往进展为去势抵抗性前列腺癌(CastrationResistantProstateCancer，CRPC)。此时，肿瘤恶性程度上升，常规ADT治疗无效。目前，FDA批准的在CRPC阶段的标准治疗包括多西他赛化疗，阿比特龙(睾酮合成关键酶CYP-17的抑制剂)和恩扎鲁胺(第二代AR拮抗剂)，然而，患者在经过5-14个月的治疗后，将对上述治疗方案产生耐药并再次出现疾病进展。然而，对于ADT联合药物(多西他赛、阿比特龙和恩杂鲁胺)进展后的CRPC，目前尚缺乏有效的治疗方案。大量研究已证实，恶性肿瘤的发生和发展与细胞内信号传导通路的异常持续激活密切相关。有丝分裂原活化的蛋白激酶(Mitogen-ActivatedProteinKinase,MAPK)组成的信号通路调控着细胞的多个重要生理过程，在脊椎动物以及所有的多细胞生物中共有4条MAPK通路，其中ERK途径(RAS-RAF-MEK1/2-ERK1/2)是在人类肿瘤中最常发生级联信号失调的一条经典的MAPK信号通路。ERK通路的异常激活通常是由RAS和RAF基因家族成员的获得性突变导致，比如33％的胆管癌，36％的大肠癌，19％的肺癌，18％的膀胱癌，63％的胰腺癌，15％的前列腺癌存在RAS编码基因(主要是KRAS,NRAS和HRAS)的突变；50％的黑色素瘤，45％的乳头状甲状腺瘤和36％的低分级卵巢癌中存在BRAF基因突变。MEK(MEK1和MEK2)是ERK通路上的一种丝/苏氨酸和酪氨酸双功能激酶，可被上游的RAS和RAF激酶磷酸化，激活后将信号传导至下游，最终可以磷酸化一些核心的转录因子，从而参与细胞增殖与分化的调控。所以抑制MEK的磷酸化可以阻止信号的进一步传导，从而达到抑制信号通路持续活化、抑制肿瘤生长的作用。Naderietal等人(Naderietal.BreastCancerResearch2011,13:R36)研究发现AR拮抗剂Flutamide和MEK抑制剂CI-1040或者PD0325901联合可用于ER阴性的乳腺癌的治疗，关于AR拮抗剂与MEK抑制剂联合的其他效果，鲜有报道。目前已公开了一系列MEK抑制剂，其中WO2015058589公开了其结构和制备方法，体外研究显示具有较好的肿瘤抑制活性，具体结构如式I所示，CN106795116A公开了式I所示化合物的对甲苯磺酸盐及晶型。中国专利申请CN103958480A公开了一种新型的AR拮抗剂，结构如下所示：
技术实现思路
本申请提供一种MEK抑制剂与雄激素受体拮抗剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途。本申请中所述肿瘤选自黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫内膜样癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤，优选胱癌、子宫内膜样癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌，最优选为前列腺癌。在一些实施方案中，本申请中所述的前列腺癌为转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)、去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。本申请中所述的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)是指经过初次持续雄激素去除治疗后病变复发、进展的前列腺癌，包括雄激素非依赖性前列腺癌(AIPC)和激素抵抗性前列腺癌(HRPC)。对二线治疗仍然有效称为AIPC，对二线治疗无效或者二线治疗过程中病变继续发展的称为HRPC。本申请优选的实施方案中所述的去势抵抗性前列腺癌是指经治疗后耐药的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。所述化疗药物可选Docetaxel、Abiraterone、Enzalutamide、Cabazitaxel等。本申请中所述的MEK抑制剂选自AZD-8330、GDC-0623、CI-1040、WX-554、TAK-733、SL-327、APS-2-79、BI-847325、HL-085、BI-847325、CEP-1347、U-0126、Binimetinib、Pimasertib、Cobimetinib、PD-0325901、PD-318088、RO-5126766、BIX-02189、BIX-02188、PD-98059、Trametinib、Refametinib、AS-703988、E-6201、Selumetinib、或式(I)所示化合物或其可药用盐，优选式(I)所示化合物或其可药用盐，本申请中所述的雄激素受体拮抗剂选自Enzalutamide、Apalutamide、Ozarelix、Nilutamide、Quisinostat、HC-1119、Proxalutamide、Cortexolone17alpha-propionate、LiprocaDepot、IONIS-AR-2.5Rx、Bicalutamide、Darolutamide、PhenethylIsothiocyanate、ASCJ-9、APC-100、TRC-253、Seviteronel、Apatorsensodium、ONC1-0013B、ONC1-13B、antiandrogens或式(II)所示化合物或其可药用盐，优选式(II)所示化合物或其复合物或其可药用盐，本申请中提供的MEK抑制剂与雄激素受体拮抗剂联合可以调节剂量方案以提供最适期望应答，例如，最大治疗应答和/或最小不良作用。在一些实施方案中，所述MEK抑制剂的剂量范围选自0.01-500mg，优选自0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、30mg、45mg、50mg、60mg、70mg、75mg、8本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种MEK抑制剂与雄激素受体拮抗剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途。/n

【技术特征摘要】
20190201 CN 20191010304541.一种MEK抑制剂与雄激素受体拮抗剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途。


2.根据权利要求1所述的用途，所述的肿瘤选自黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫内膜样癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤，优选胱癌、子宫内膜样癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌，最优选为前列腺癌。


3.根据权利要求2所述的用途，所述前列腺癌为转移性激素敏感性前列腺癌、或去势抵抗性前列腺癌，优选为经化疗耐药后的转移性去势抵抗性前列腺癌。


4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，所述MEK抑制剂选自AZD-8330、GDC-0623、CI-1040、WX-554、TAK-733、SL-327、APS-2-79、BI-847325、HL-085、BI-847325、CEP-1347、U-0126、Binimetinib、Pimasertib、Cobimetinib、PD-0325901、PD-318088、RO-5126766、BIX-02189、BIX-02188、PD-98059、Trametinib、Refametinib、AS-703988、E-6201、Selumetinib、或式(I)所示化合物或其可药用盐，优选式(I)所示化合物或其可药用盐，





5.根据权利要求4所述的用途，所述MEK抑制剂为式(I)所示化合物对甲苯磺酸盐。


6.根据权利要求1-5任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨健，张曼，廖成，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32