具有E3泛素连接酶部分的EGFR双功能抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了双功能化合物，其包含与抑制EGFR的部分连接的E3泛素连接酶部分，其中靶蛋白可以接近于泛素连接酶以实现所述蛋白的降解。本发明专利技术化合物可用于治疗各种癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有E3泛素连接酶部分的EGFR双功能抑制剂
本专利技术提供了双功能化合物，其包含与抑制EGFR的部分连接的E3泛素连接酶部分，其中靶蛋白可以接近于泛素连接酶以实现所述蛋白的降解。本专利技术化合物可用于治疗各种癌症。
技术介绍
近年来，对由小分子促进的目标蛋白质降解领域进行了深入研究1。蛋白质降解在各种细胞功能中发挥作用，即通过降解成小肽来调整调控蛋白的浓度以维持细胞的健康和生产力。Cereblon是一种形成E3泛素连接酶复合物的蛋白质，该复合物泛化各种其他各蛋白质。已知Cereblon为抗癌沙利度胺类似物的主要靶标。Cereblon的较高表达与沙利度胺类似物在癌症治疗中的功效有关。近年来，一些双功能化合物已被描述为靶向泛素化的有用调节剂，例如WO20130205572，WO20130635603，WO20131066434，WO20151608455，WO20160119066，WO20161055187，WO20170076128，WO20170243189和WO201711747310。EGFR抑制剂，特别是含有T790M的EGFR突变体的选择性抑制剂已经描述于例如WO201408171811，WO201421035412和Zhou等13。用于EGFR降解的双功能分子例如在WO201718503614中描述。然而，仍然持续需要癌症的有效治疗。
技术实现思路
本专利技术提供了双功能化合物，其包含与抑制EGFR的部分连接的E3泛素连接酶部分，其中靶蛋白可以接近于泛素连接酶以实现所述蛋白的降解。本专利技术化合物可用于治疗各种癌症。本专利技术化合物一方面与普遍表达的E3连接酶蛋白Cereblon(CRBN)结合，并改变CRBNE3泛素连接酶复合物的底物特异性，导致固有的下游蛋白分解。另一方面，本专利技术化合物是含有T790M的EGFR突变体的选择性抑制剂。本专利技术提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，其中取代基和变量如下文和权利要求中所述，或其药学上可接受的盐。本专利技术化合物可用于癌症的治疗性和/或预防性治疗。本专利技术的化合物可还用作包含本专利技术化合物作为E3泛素连接酶部分的双功能化合物的一部分，所述E3泛素连接酶部分连接至结合靶蛋白的部分，其中所述靶蛋白接近于泛素连接酶以实现所述蛋白的降解。具体实施方式本专利技术提供了式I的化合物及其药学上可接受的盐，上述化合物的制备，包含它们的药物及其制备，以及上述化合物在癌症的治疗性和/或预防性治疗中的用途。无论所讨论的术语是单独出现还是与其他基团组合出现，本说明书中使用的一般术语的以下定义都适用。除非另有说明，否则包括说明书和权利要求书的本申请中使用的以下术语具有下文给出的定义。必须注意的是，如在说明书和所附权利要求书中所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一”、“一个(种)”和“所述”包括复数指代。术语"C1-6-烷基"，单独或与其他基团组合，代表烃基团，其可以是直链或支链的，具有单个或多个支链，其中烷基通常包含1至6个碳原子，例如甲基(Me)，乙基(Et)，丙基，异丙基(i-丙基)，正丁基，i-丁基(异丁基)，2-丁基(仲丁基)，t-丁基(叔丁基)，异戊基，2-乙基丙基(2-甲基丙基)，1,2-二甲基-丙基等。一种具体的基团是异丙基。术语“卤素”，单独或与其他基团组合，代表氯(Cl)，碘(I)，氟(F)和溴(Br)。一种具体的基团是F。术语“杂环基”表示4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环环系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子为碳。特定的“杂环基”是4-6个环原子的饱和单环环系，其包含1-2个为N的环杂原子。单环饱和杂环烷基的实例是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡唑烷基，咪唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1,1-二氧代硫代吗啉-4-基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，高哌嗪基或氧杂氮杂环庚烷基。双环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-双环[3.2.1]辛基，奎宁环基，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基，9-氮杂-双环[3.3.1]壬基，3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基，咪唑啉基，二氢噁唑基，四氢吡啶基或二氢吡喃基。具体的基团是氮杂环丁烷基，哌嗪基，吡咯烷基和哌啶基。连接子左侧的末端“C”与式I化合物哌啶基部分的“N”相连。作为连接子一部分的“哌啶基”或“氮杂环丁烷基”通过“N”连接至式I化合物的异吲哚啉基部分。作为连接子一部分的“哌嗪基”在两端通过各自的“N”连接。如果Y为吡咯烷基，则吡咯烷基的“N”连接至双环部分的碳。术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的单价饱和单环或双环烃基，特别是3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。特定的环烷基是“C3-6环烷基”。双环是指由两个具有一个或多个共同碳原子的饱和碳环组成。特定的环烷基是单环的。单环环烷基的实例是环丙基，环丁烷基，环戊基，环己基或环庚基，具体实例是环己基。双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基。术语“药学上可接受的”表示可用于制备药物组合物的材料的属性，该材料通常是安全的，无毒的，并且在生物学上或其他方面都不是不期望的，并且对于兽药和人药用是可接受的。术语“药学上可接受的盐”是指适于与人和动物的组织接触使用的盐。与无机酸和有机酸形成的合适盐的实例是但不限于乙酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，盐酸，乳酸，马来酸，苹果酸，甲烷磺酸，硝酸，磷酸，对甲苯磺酸，琥珀酸，硫酸(硫酸)，酒石酸，三氟乙酸等。特别的酸是甲酸，三氟乙酸和盐酸。一种具体的酸是三氟乙酸。术语“药学上可接受的辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质，例如稀释剂或赋形剂。术语“药物组合物”涵盖以预定量或比例包含特定成分的产品，以及以特定量组合特定成分而直接或间接产生的任何产品。特别地，它涵盖包含一种或多种活性成分和包含惰性成分的任选载体的产品，以及由所述成分中的任何两种或多种的组合、络合或聚集，或由所述成分中的一种或多种的解离，或由所述成分中的一种或多种的其他类型的反应或相互作用而直接或间接产生的任何产品。“治疗有效量”是指当施用于受试者以治疗疾病状态时足以对疾病状态进行这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、施用途径和形式以及主治医生或兽医的判断以及其他因素而变化。当指代变量时，术语“如本文所定义”和“如本文所描述”通过引用并入该变量的广义定义以及特别的，更特别的以及最特别的定义(若有的话)。当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”是指在适当条件下添加或混合两种或更多种试剂以产生所示和/或所需产物。应当理解，产生所示和/或所需产物的反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171218 EP 17208182.01.式I化合物或其药学上可接受的盐，



其中
L选自
i)-C(＝O)-(CH2)2-10-NH-，特别为-C(＝O)-(CH2)5-NH-；
ii)-(CH2)2-10-NH-，特别为-(CH2)6-NH-、-(CH2)5-NH-或-(CH2)4-NH-；
iii)-(CH2)2-10-杂环基-，特别为
a.-(CH2)2-10-哌啶基-，特别为-(CH2)4-哌啶基-,-(CH2)3-哌啶基-或-(CH2)2-哌啶基-；或
b.-(CH2)2-10-氮杂环丁烷基-，特别为-(CH2)3-氮杂环丁烷基-或-(CH2)2-氮杂环丁烷基-；
iv)-C(＝O)-杂环基-(CH2)2-10-NH-，特别为-C(＝O)-哌嗪基-(CH2)2-10-NH-，更特别地-C(＝O)-哌嗪基-(CH2)4-NH-；
v)-(CH2)2-10-O-杂环基-，特别为
a.-(CH2)2-10-O-哌啶基-，特别为-(CH2)3-O-哌啶基-；或
b.-(CH2)2-10-O-氮杂环丁烷基-，特别为-(CH2)3-O-氮杂环丁烷基-；和
vi)-(CH2)2-10-C3-6环烷基-，特别为-(CH2)3-环己基；
X为N或CH，
Y不存在或为杂环基，特别为吡咯烷基，
R1各自单独地为卤素，特别为F，
R2选自
i.)C1-6烷基，特别为异丙基，和
ii.)C3-6环烷基，特别为环戊基。


2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自
i)-C(＝O)-(CH2)5-NH-，
ii)-(CH2)6-NH-，
iii)-(CH2)5-NH-，
iv)-(CH2)4-NH-，
v)-(CH2)4-哌啶基-，
vi)-(CH2)3-哌啶基-，
vii)-(CH2)2-哌啶基-，
viii)-(CH2)3-氮杂环丁烷基-，
ix)-(CH2)2-氮杂环丁烷基-，
x)-C(＝O)-哌嗪基-(CH2)4-NH-，
xi)-(CH2)3-O-哌啶基-，
xii)-(CH2)3-O-氮杂环丁烷基-，和
xiii)-(CH2)3-环己基。


3.根据权利要求1-2中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中L为-(CH2)2-10-NH-，特别为-(CH2)6-NH-，-(CH2)5-NH-或-(CH2)4-NH-。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CH。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中Y不存在。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-6烷基，特别为异丙基。


7.根据权利要求1-5中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C3-7环烷基，特别为环戊基。


8.根据权利要求1-7中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
(3RS)-N-[1-[6-[[2-[(3RS)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-1-[1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]吡咯烷-3-羧酰胺，
1-环戊基-N-[1-[2-[1-[2-[(3RS)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]乙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，
1-环戊基-N-[1-[2-[1-[2-[(3RS)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]乙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，
1-环戊基-N-[1-[3-[[1-[2-[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-4-哌啶基]氧基]丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，
1-环戊基-N-[1-[3-[[1-[2-[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-4-哌啶基]氧基]丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，
1-环戊基-N-[1-[4-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丁基]哌嗪-1-羰基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，
1-环戊基-N-[1-[4-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丁基]哌嗪-1-羰基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，
1-环戊基-N-[1-[5-[[2-[(3RS)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]戊基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，
1-环戊基-N-[1-[5-[[2-[(3RS)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]戊基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，
1-环戊基-N-[1-[6-[[2-[(3RS)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，
1-环戊基-N-[1-[6-[[2-[(3RS)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，
1-环戊基-N-[1-[6-[[2-[(3RS)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，
6-[[2-[(4RS)-3,3-二氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-N-[1-[6-[[2-[(3RS)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，
N-[1-[2-[1-[2-[(3RS)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]乙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，
N-[1-[2-[1-[2-[(3RS)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]乙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·耶施克，B·库恩，A·里奇，D·吕厄，S·斯坦纳，Y·A·纳吉尔，M·杜普莱西斯，K·拉扎斯基，梁焱科，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，C四医药公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH