作为M-TOR抑制剂的6-(吗啉-4-基)-吡啶-2-基-1H-吡咯并[3,2-B]吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为M-TOR抑制剂的6-(吗啉-4-基)-吡啶-2-基-1H-吡咯并[3,2-B]吡啶衍生物
本专利技术涉及mTOR激酶抑制剂、包含其的药物组合物、以及所述化合物和组合物的治疗用途。
技术介绍
雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)是进化上保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，功能上调节多种细胞活性。雷帕霉素的靶标(TOR)、哺乳动物TOR(mTOR)，也称为FKBP-12-雷帕霉素相关蛋白(FRAP)或雷帕霉素和FKBP靶标(RAFT)1和雷帕霉素靶标(RAPT)，控制多种细胞过程，其范围从响应于氨基酸或生长因子的蛋白质翻译、自噬、代谢、炎症、脂质合成到细胞骨架重排。在细胞内，mTOR以两种不同的蛋白质复合物形式存在，分别称为mTORC1(mTOR、RAPTOR、mLST8、PRAS40和DEPTOR)和mTORC2(mTOR、RICTOR、mLST8、mSIN1和PROTOR)，每种复合物均由蛋白激酶域、mTOR和复合物特异的辅助蛋白组成。这两个复合物具有两个共同的组分；mLST8和Deptor，但其他组分是不同的。mTORC1独特地由PRAS40和Raptor组成，而mTORC2需要Rictor、Protor和Sin1。mLST8、Raptor、Rictor和Sin1对于复合物组装和/或将mTOR激酶与其底物相关连至关重要。与mTORC2相比，mTORC1的上游和下游效应器已被更广泛地表征。mTORC1被胰岛素、氨基酸激活，并被AMP激活的蛋白激酶(AMPK)抑制。mTORC1可通过两种底物促进mRNA的翻译和蛋白质的合成：核醣体蛋白质S6激酶(S6Ks)和真核翻译起始因子4E-结合蛋白(4E-BP)1。另外，mTORC1抑制自噬，调节葡萄糖代谢和线粒体功能。mTORC1已证实作为变构mTORC1抑制剂是长寿的主要调节剂，雷帕霉素已被证明可以延长酵母、线虫、果蝇和小鼠的寿命(Johnson等人，2013年综述)。mTORC2的下游底物和信号传导通路尚未完全阐明。mTORC2通过S6K1和AKT抑制FOXO3A，从而延长寿命并调节肌动蛋白的细胞骨架组装。Rictor和Sin1是两个独特的、必要的mTORC2的组分，Sin1磷酸化使Sin1与抑制mTORC2激酶活性的复合物解离(Liu等人，2013)。mTOR已经牵涉到与年龄有关的病理学，并且被认为是对营养信号做出反应的细胞生长和代谢的主要调节剂。雷帕霉素(西罗莫司)通过与大量细胞内蛋白FKBP12(FK506结合蛋白)结合并破坏mTOR与Raptor之间的相互作用来降低活性，从而抑制mTORC1。雷帕霉素不会直接抑制mTORC2，但在某些情况下长期暴露会导致mTOR与mTORC2隔离，从而抑制mTORC2复合物组装。除雷帕霉素外，两种具有相同作用机理的mTOR化合物已被批准用于临床，依维莫司和替西罗莫司用于肾细胞癌和器官移植排斥。mTORC1和mTORC2的小分子双重抑制剂正在临床开发中，用于多种肿瘤适应症。特发性肺纤维化(IPF)的特征在于细胞外基质(ECM)积累，导致肺部结构的结构变形，从而导致因呼吸衰竭引起的气体交换受损和死亡。新兴证据表明，细胞代谢的重新编程可能助长了IPF的发病，包括观察到蜂窝状病变中可重现性增加的18氟脱氧葡萄糖(FDG)肺摄取(Groves等，2009)、升高的肺乳酸水平促进中心促纤维化介质，转化生长因子(TGF)-β的活化(Kottmann等人，2012)以及与成纤维细胞向成肌纤维细胞转分化相关的代谢变化(Bernard等，2015)。能量适应可以由mTOR调节。此外，已显示抑制I类PI3k和mTOR可阻止成纤维细胞增殖和胶原沉积在IPF患者的细胞和组织中(Mercer等人，2015)。mTOR是成纤维细胞中TGF-β的关键效应物(Rahimi等人，2009)，TGF-β已经牵涉到影响肺、肾、皮肤和肝脏的多种纤维化疾病中(综述见Nanthakumar等，2015)。最近，TGF-β已被证明会促进心脏纤维化(Khalil等人，2017)。肌成纤维细胞在纤维增生反应和随后的器官纤维化发展过程中被认为是主要的致病细胞类型。使用对照和纤维化肌成纤维细胞的比较研究表明，在疾病来源的细胞中异常的翻译调控伴随mTOR活性失调(Larsson等，2009)。目前，有两种药物被批准用于治疗IPF：Esbriet(吡非尼酮)和Ofev(尼达尼布)，但并非所有患者都有资格接受这些治疗，具体取决于肺功能下降的严重程度。两种药物都具有明显的副作用和耐受性问题。Esbriet的作用机理仍然未知，患者会随着剂量的增加而边增加边观察，但许多患者无法耐受推荐的临床剂量。迄今为止的临床数据表明，这两种药物都会减慢疾病的进展。
技术实现思路
在一方面，本专利技术涉及根据式(I)的化合物，其中:A为其中环A通过N原子连接；X为O或NH；L为(C1-C3)亚烷基、(C1-C3)卤代亚烷基、(C3-C5)亚环烷基或(C2-C5)亚杂环烷基；R1为(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基、(C1-C3)烷氧基或NR2R3,所述(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基或(C1-C3)烷氧基任选取代有NR2R3；R2和R3各自独立地为CH3或H；R4为NH(C1-C3)烷基、N((C1-C3)烷基)2、(C1-C3)烷基、NH2或OH；R5为(C1-C3)烷基或H；m为1或2；且n为1、2或3；或其药学上可接受的盐。在另一方面，本专利技术涉及药物组合物，其包含根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在另一方面，本专利技术涉及在需要的受试者中，特别是需要的人受试者中治疗被指示使用mTOR激酶抑制剂的疾病的方法，包括向所述受试者给药治疗量的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在另一方面，本专利技术涉及根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。在另一方面，本专利技术涉及根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗被指示使用mTOR激酶抑制剂的疾病。在另一方面，本专利技术涉及根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗被指示使用mTOR激酶抑制剂的疾病的药物中的用途。在另一方面，本专利技术涉及药物组合物，其包含根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和其他治疗剂。附图说明图1(S)-1-(5-(6-(3-乙基吗啉代)-4-(4-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-甲基甲胺的XRPD专利技术详述在一方面，本专利技术涉及根据式(I)的化合物,其中:A为其中环A通过N连接；X为O或NH；L为(C1-C3)亚烷基、(C1-C3)卤代亚烷基、(C3-C5)亚环烷基或(C2-C5)亚杂环烷基；R1为(C1-C3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，式(I)的化合物为：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171215 GB 1720989.11.根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，式(I)的化合物为：



其中:
A为



其中环A通过N连接；
X为O或NH；
L为(C1-C3)亚烷基、(C1-C3)卤代亚烷基、(C3-C5)亚环烷基或(C2-C5)亚杂环烷基；
R1为(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基、(C1-C3)烷氧基或NR2R3,所述(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基或(C1-C3)烷氧基任选取代有NR2R3；
R2和R3各自独立地为CH3或H；
R4为NH(C1-C3)烷基、N((C1-C3)烷基)2、(C1-C3)烷基、NH2或OH；
R5为(C1-C3)烷基或H；
m为1或2；且
n为1、2或3；
或其药学上可接受的盐。


2.根据式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，式(Ia)的化合物为：



其中:
A为



其中环A通过N连接；
X为O或NH；
L为(C1-C3)亚烷基、(C1-C3)卤代亚烷基、(C3-C5)亚环烷基或(C2-C5)亚杂环烷基；
R1为(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基、(C1-C3)烷氧基、或NR2R3,所述(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基或(C1-C3)烷氧基任选取代有NR2R3；
R2和R3各自独立地为CH3或H；
R4为NH(C1-C3)烷基、N((C1-C3)烷基)2、(C1-C3)烷基、NH2或OH；
R5为(C1-C3)烷基或H；
m为1或2；且
n为1、2或3；
或其药学上可接受的盐。


3.根据权利要求1或2的化合物或药学上可接受的盐，其中A为：





4.根据权利要求1、2或3的化合物或药学上可接受的盐，其中X为O。


5.根据权利要求1至4的化合物或药学上可接受的盐，其中L为甲二基、丙-2,2-二基、环丙烷-1,1-二基、二氟甲二基、四氢-2H-吡喃-4,4-二基或哌啶-4,4-二基。


6.根据权利要求5的化合物或药学上可接受的盐，其中L为四氢-2H-吡喃-4,4-二基。


7.根据上述权利要求任一项的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为(C1-C3)烷基、环丙基或NR2R3。


8.根据权利要求7的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为甲基、乙基、环丙基或N(CH3)2。


9.根据上述权利要求任一项的化合物或药学上可接受的盐，其中R4为NHCH3。


10.根据上述权利要求任一项的化合物或药学上可接受的...

【专利技术属性】
技术研发人员：G布拉维，H霍布斯，GGA因格利斯，S尼克尔，S皮斯，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB