取代吡啶并环化合物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及取代吡啶并环化合物、其制备方法和用途。具体地，本发明专利技术涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N‑氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药、其制备方法、包含其的药物组合物及其在预防和治疗SHP2相关疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
取代吡啶并环化合物、其制备方法和用途
本专利技术属于药物化学领域，并且具体地涉及用作SHP2抑制剂的取代吡啶并环化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其在预防和治疗SHP2酶相关疾病中的用途。
技术介绍
SHP2(srchomology2domaincontainingphosphotyrosinephosphatase2)是一种由基因PTPN11编码的蛋白酪氨酸磷酸酶，结构上含有两个N末端的SH2(Srchomology2)结构域、一个蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)催化功能域和一个富含脯氨酸基团和酪氨酸磷酸化位点的C-末端尾巴。在基础状态下，SHP2采用一种自抑制的构型，N-SH2结构域在空间上阻止底物接触到活性位点。当含有磷酸化酪氨酸残基的配体与N-SH2结构域特异性结合后，SHP2的构型发生改变，暴露PTP结构域的催化活性位点，使自身的抑制消除，从而引发由酪氨酸磷酸化所启动的信号传导级联反应。SHP2参与多种生长因子、细胞因子和整联蛋白受体下游信号的信号传导，促进增殖、分化、细胞周期维持和迁移等细胞功能。研究表明，SHP2的激活突变本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：/n

【技术特征摘要】
20190125 CN 2019100716866;20190404 CN 2019102697221.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：



其中：
Q1、Q2和Q3各自独立地选自N、NH、O、C和CH，且不同时为C或CH；
W1、W2和W3各自独立地选自CH和N；
环A选自4-10元杂环和4-10元烃环；
R1选自-C(＝O)-Rz、-C(＝O)-ORz、-C(＝O)-N(Rz)2、-C(＝O)NH-ORz、-ORz、-OC1-6亚烷基-ORz、-OC(＝O)-Rz、-OC(＝O)-ORz、-OC(＝O)-N(Rz)2、-N(Rz)2、-NH-C(＝O)-Rz、-NH-C(＝O)-ORz、-CN、卤素、-NH-ORz和Rz，并且R1不为-OH；Rz在每次出现时各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-6烯基、苯基、3-7元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、烯基、苯基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、＝O、-OH、-OC1-6烷基、-COOH、-CN、-C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、3-7元杂环基和5-6元杂芳基的取代基取代；
R2在每次出现时各自独立地选自卤素、-OH、-OC1-6烷基、-CN、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-6烯基、-S(＝O)g-(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、3-10元杂环基、-C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、烯基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、＝O、-OH、-OC1-6烷基、-O(卤代C1-6烷基)、-CN、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2的取代基取代；
R3选自-H、卤素、-CN、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、-OC1-6烷基和-C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、＝O、-OC1-6烷基、-CN和-NH2的取代基取代；
R4在每次出现时各自独立地选自卤素、＝O、-OH、-OC1-6烷基、-CN、-C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
R5a和R5b是位于同一碳原子上的取代基并且各自独立地选自-H、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-O(卤代C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-OH、-CN、卤代C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-6烯基、-S(＝O)g-(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2和-C1-6亚烷基-NH2，并且R5a和R5b不同时为H；或者R5a和R5b与它们连接的原子一起形成3-8元烃环或3-8元杂环，其中所述烃环和杂环各自任选地被一个或多个选自-H、卤素、＝O、-OH、-OC1-6烷基、-O(卤代C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-OH、-CN、卤代C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-6烯基、-S(＝O)g-(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2和-C1-6亚烷基-NH2的取代基取代；
g为0、1或2；
m为0、1、2、3或4；并且
n为0、1、2、3或4。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，
其中，选自
优选地，选自并且
更优选地，为


3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
W3为CH，且W1和W2各自独立地选自CH和N；并且
优选地，选自


4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
环A选自5-6元杂环和5-6元烃环；优选地，环A选自6元含氮杂环和6元烃环；更优选地，环A选自哌啶环和环己烯环；并且进一步优选地，环A为哌啶子基。


5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
R1选自-C(＝O)-ORz、-C(＝O)-N(Rz)2、-C(＝O)NH-ORz、-ORz、-OC1-4亚烷基-ORz、-OC(＝O)-Rz、-OC(＝O)-N(Rz)2、-N(Rz)2、-NH-C(＝O)-Rz、-NH-C(＝O)-ORz、-CN、卤素、-NH-ORz和Rz，并且R1不为-OH；Rz在每次出现时各自独立地选自-H、-C1-4烷基、-C3-6环烷基、-C2-4烯基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、烯基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、＝O、-OH、-OC1-4烷基、-COOH、-CN、-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、4-6元杂环基和5-6元杂芳基的取代基取代；
优选地，R1选自-H、-COOH、-C(＝O)-OC1-3烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-C1-3烷基、-C(＝O)NH-C3-6环烷基、-C(＝O)NH-C2-4烯基、-C(＝O)NHOH、-C(＝O)NH-OC1-3烷基、-O-(4-6元杂环基)、-O-(5-6元杂芳基)、-OC1-3亚烷基-OH、-OC(＝O)-C1-3烷基、-OC(＝O)-C3-6环烷基、-OC(＝O)-C2-4烯基、-OC(＝O)-N(C1-3烷基)2、-NH2、-NH-(C1-3烷基)、-NH-(C3-6环烷基)、-NH-(C2-4烯基)、-NH-(4-6元杂环基)、-NH-(5-6元杂芳基)、-NH-C(＝O)-C1-3烷基、-NH-C(＝O)-OC1-4烷基、-CN、-F、-Cl、-NH-OH、-NH-OC1-3烷基、-C1-3烷基、-C3-6环烷基、-C2-4烯基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、烯基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自-F、-Cl、＝O、-OH、-OC1-3烷基、-COOH、-CN、-C1-3烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、4-6元杂环基和5-6元杂芳基的取代基取代；
更优选地，R1选自-H、-COOH、-C(＝O)-OC1-3烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-C1-3烷基、-C(＝O)NHOH、-OC1-3亚烷基-OH、-OC(＝O)-C1-3烷基、-NH2、-NH-C(＝O)-OC1-3烷基、-CN、-F、-Cl、-NH-OH、-C1-3烷基、5元杂环基和5元杂芳基，其中所述烷基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自-F、-Cl、＝O、-OH、-COOH、-CN、-C1-3烷基和-NH2的取代基取代；并且
进一步优选地，R1选自-H、-F、-Cl、-CN、-CH3、-CHF2、-CH2OH、-O(CH2)2OH、-OC(＝O)CH2CN、-COOH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHOH、-NH2、-NHC(＝O)OCH3、-NH-OH、-C(＝O)NHCH3、吡咯基、咪唑基、吡唑基、被＝O取代的吡唑烷基、三唑基和四唑基。


6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
R2在每次出现时各自独立地选自卤素、-OH、-OC1-3烷基、-O(卤代C1-3烷基)、-CN、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)和-NH(C3-6环烷基)；
优选地，R2在每次出现时各自独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NH(C1-3烷基)和-NH(C3-6环烷基)；并且<...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋智泉，易磊，陈寿军，蔡家强，田强，宋宏梅，薛彤彤，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51