包括施用1H-吡唑并[4,3-B]吡啶的组合治疗制造技术

本发明专利技术提供了作为PDE1抑制剂的具有化学式(I)的1H‑吡唑并[4,3‑b]吡啶‑7‑胺连同可用于治疗精神障碍的第二化合物，以及它们作为药物的组合使用，特别是用于治疗精神和/或认知障碍。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括施用1H-吡唑并[4,3-B]吡啶的组合治疗
本专利技术提供了组合治疗，所述组合治疗包括施用作为PDE1酶抑制剂的第一化合物和第二化合物，所述第二化合物可用于治疗精神障碍；其用于治疗患有精神和/或认知障碍的患者。
技术介绍
通过调控cN-依赖性蛋白激酶(PKA和PKG)、EPAC(由cAMP激活的交换蛋白)、磷蛋白磷酸酶和/或cN-门控的阳离子通道，第二信使环核苷酸(cN)、环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)在胞内信号转导级联中发挥重要作用。在神经元中，这包括cAMP-和cGMP-依赖性激酶的活化以及随后蛋白质的磷酸化，这些蛋白质的磷酸化参与突触传递的敏锐调控以及神经元分化和存活。cAMP和cGMP的胞内浓度由通过环化酶的生物合成速率并且由通过磷酸二酯酶(PDE，EC3.1.4.17)的降解速率严格调控。PDE是通过3’-酯键的催化水解而使cAMP/cGMP失活，从而形成失活的5’-单磷酸的双金属水解酶。由于PDE提供了在细胞内降解环核苷酸cAMP和cGMP的仅有手段，所以PDE在环核苷酸信号转导中发挥必不可少的作用。PDE的催化活性在所有细胞中在一系列cN-浓度上提供了cN的分解，并且其变化的调控机制提供了与无数信号转导通路的整合和串话。靶向特定PDE，以离散它们控制cN水平并且为多种cN信号小体(signalosome)塑造微环境的细胞内的区室(SharronH.Francis,MitsiA.Blount,和JackieD.Corbin.PhysiolRev[生理学评论]2011,91:651-690)。在底物特异性的基础上，PDE家族可以被分为三组：1)cAMP-特异性PDE，包括PDE4、PDE7和PDE8；2)cGMP-选择性酶PDE5和PDE9；以及3)双底物PDE，包括PDE1、PDE2、PDE3以及PDE10和PDE11。先前被命名为钙调蛋白-刺激的PDE(CaM-PDE)的PDE1是独特的，因为它经由与四个Ca2+复合的钙调蛋白(CaM，一种16kDaCa2+-结合蛋白)而被Ca2+-依赖性地调控(关于评论，SharronH.Francis,MitsiA.Blount,和JackieD.Corbin.PhysiolRev[生理学评论]2011,91:651-690)。因此，PDE1代表环核苷酸与胞内Ca2+之间的感兴趣的调控连接。PDE1家族由三种基因编码：PDE1A(定位在人类染色体2q32)、PDE1B(人类染色体位置，hcl：12q13)和PDE1C(hcl：7p14.3)。它们具有可变启动子并且通过可变剪接而产生众多蛋白质，这些蛋白质的区别在于其调控特性、底物亲和力、特异性活性、CaM的激活常数、组织分布以及分子量。鉴定出了超过10种人类同种型。它们的分子量在从58至86kDa/单体变化。N-末端调控结构域区分其对应的蛋白并且调节其生化功能，该N-末端调控域含有两个Ca2+/CaM结合结构域和两个磷酸化位点。PDE1是双底物PDE并且PDE1C-亚型针对cAMP和cGMP具有相等活性(Km≈1-3μM)，而亚型PDE1A和PDE1B对cGMP具有偏好(对cGMP的Km≈1-3μM并且对cAMP的Km≈10-30μM)。PDE1亚型高度富集于脑中并且尤其定位于纹状体(PDE1B)、海马体(PDE1A)和皮层(PDE1A)中并且这一定位跨物种是保守的(AmyBernard等人，Neuron[神经元]2012,73,1083-1099)。在皮质中，PDE1A主要存在于深皮质层5和6(输出层)中，并且被用作深皮质层的特异性标记物。PDE1抑制剂增强第二信使cN的水平，从而导致增强的神经元兴奋性。因此，PDE1是用于调控胞内信号转导通路的治疗靶标(优选在神经系统中)并且PDE1抑制剂可以增强第二信使cAMP/cGMP的水平，从而导致神经过程的调节并且导致神经元可塑性相关基因、神经营养因子以及神经保护分子的表达。这些神经元可塑性增强特性与突触传递的调节一起使得PDE1抑制剂在许多神经和精神病症中成为作为治疗剂的良好候选物。动物模型中的PDE1抑制剂评估(关于评论，参见例如Blokland等人ExpertOpiniononTherapeuticPatents[治疗专利专家意见](2012),22(4),349-354；和Medina，A.E.FrontiersinNeuropharmacology[神经药理学前沿](2011),5(2月),21)已经说明了PDE1抑制剂在神经障碍(像例如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病)和在精神障碍(像例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知损害以及与精神分裂症相关的认知损害(CIAS))和在下肢不宁综合征中的治疗用途的潜力。还存在专利申请，其声称PDE1抑制剂在可以通过增强孕酮信号转导而减轻的疾病(例如女性性功能障碍)方面是有用的(例如，WO2008/070095)。本专利技术的组合使用和药物组合物可以为精神和/或认知障碍的当前市售治疗提供替代方案，这些当前市售治疗并非在所有患者中是有效的。因此，对此类疾病的替代性治疗方法仍存在需要。
技术实现思路
PDE1酶表达于中枢神经系统(CNS)中，使得这一基因家族成为用于治疗精神和认知障碍的新靶标的有吸引力的来源。本专利技术提供了化合物(所述化合物是PDE1抑制剂，并且因此可用于治疗精神和/或认知障碍)和第二化合物(所述第二化合物可用于治疗精神障碍)的组合使用，用于治疗患有精神和/或认知障碍的患者。因此，本专利技术涉及：1)一种根据式(I)的化合物其中L选自下组，该组由以下各项组成：NH、CH2、S和O；R1选自下组，该组由以下各项组成：氢，直链或支链C1-C5烷基、C1-C5氟烷基以及饱和单环C3-C5环烷基；R2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C1-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基；其全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：甲基、氟、羟基、氰基和甲氧基；R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的甲基，所述苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者R3是被5-元杂芳基取代的甲基，所述5-元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的乙基，所述苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者R3是被5-元杂芳基取代的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.1)一种根据式(I)的第一化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171214 DK PA2017007081.1)一种根据式(I)的第一化合物



其中
L选自下组，该组由以下各项组成：NH、CH2、S和O；
R1选自下组，该组由以下各项组成：氢，直链或支链C1-C5烷基、C1-C5氟烷基以及饱和单环C3-C5环烷基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C1-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基；其全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：甲基、氟、羟基、氰基和甲氧基；
R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的甲基，所述苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者
R3是被5-元杂芳基取代的甲基，所述5-元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者
R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的乙基，所述苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者
R3是被5-元杂芳基取代的乙基，所述5-元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者
L是CH2并且R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的NH，所述苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或者
L是CH2并且R3是被5-元杂芳基取代的NH，所述5-元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；
R4是苯基、吡啶基或吡啶酮基，其全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘烷基、C1-C3氟烷氧基、环丙氧基、C1-C3烷氧基、C1-C3氘烷氧基和-N-R5R6，其中R5和R6各自独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氘烷基；或者
R4是5元杂芳基，所述5元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘烷基、C1-C3氟烷氧基、环丙氧基、C1-C3烷氧基、C1-C3氘烷氧基和-N-R5R6，其中R5和R6各自独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3氘烷基；或者
R4是4元、5元或6元饱和杂环，其全部可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、C1-C4烷基和C1-C4氟烷基；
或其药学上可接受的盐，以及
2)第二化合物，所述第二化合物可用于治疗精神障碍，其中1)和2)用于在治疗精神和/或认知障碍中组合使用。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述第一化合物是根据式(Ib)的化合物



其中
R1选自下组，该组由以下各项组成：氢、直链或支链C1-C5烷基和饱和单环C3-C5环烷基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C1-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基；其全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：甲基、氟、羟基、氰基或甲氧基；
R3是被苯基、吡啶酮基或吡啶基取代的甲基，所述苯基、吡啶酮基或吡啶基全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、C1-C3烷基和甲氧基；或者
R3是被5元杂芳基取代的甲基，所述5元杂芳基任选地被一个或多个选自C1-C3烷基和C1-C3氟烷基的取代基取代；或者
R3是被苯基、吡啶酮基或吡啶基取代的乙基，所述苯基、吡啶酮基或吡啶基全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、C1-C3烷基和甲氧基；或者
R3是被5元杂芳基取代的乙基，所述5元杂芳基任选地被一个或多个选自C1-C3烷基和C1-C3氟烷基的取代基取代；
R4是苯基、吡啶基或吡啶酮基，其全部可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；或者
R4是5元杂芳基，所述5元杂芳基任选地被一个或多个选自C1-C3烷基和C1-C3氟烷基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中L是NH。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C1-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基，其全部是未被取代的。


5.根据权利要求1和3-4中任一项所述的化合物，其中R3是被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的甲基或乙基，所述苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基全部可以任选地被一个或多个甲基取代。


6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R3是被5元杂芳基取代的甲基或乙基，所述5元杂芳基任选被一个或多个甲基取代。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R4是苯基、吡啶基或吡啶酮基，其全部可以任选地被自下组的取代基取代一次，该组由以下各项组成：卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。


8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R4是5元杂芳基，所述5元杂芳基任选地被一个或多个选自C1-C3烷基和C1-C3氟烷基的取代基取代。


9.根据权利要求6或8中任一项所述的化合物，其中所述5元杂芳基选自噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑基、噁二唑基和噻二唑基以及噻吩基。


10.根据权利要求1和3-7中任一项所述的化合物，其中R4是4元、5元或6元饱和杂环，其全部可以任选地被选自以下的取代基取代一次：氧代基、C1-C4烷基和C1-C4氟烷基。


11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述第一化合物选自下组，该组由以下各项组成：
1：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
2：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基噻唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
3：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
4：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噁唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
5：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
6：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
7：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
8：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
9：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
10：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
11：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
12：1-环丙基-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
13：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
14：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
15：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(外消旋)；
15a：(R)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
15b：(S)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
16：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
17：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
18：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
19：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
20：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(噻唑-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
21：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
22：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(4-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
23：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(间-甲苯基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
24：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(对-甲苯基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
25：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
26：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-乙基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
27：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
28：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1,3-二甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
29：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(4-甲基噻唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
30：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
31：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
32：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
33：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
34：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-3-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
35：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(4-甲基-2-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
36：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
37：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噁唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
38：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基噁唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
39：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
40：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
41：N-苄基-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
42：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
43：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
44：N-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
45：3-(1-异丙基-3-甲基-7-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
46：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
47：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
48：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-乙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
49：3-(1-异丙基-3-甲基-7-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
50：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((4-甲基噁唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
51：N-((1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
52：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
53：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1,2,4-噁二唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
54：N-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
55：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
56：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
57：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
58：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺2,2,2-三氟乙酸酯；
59：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1,3,4-噁二唑-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
60：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
61：5-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
62：1-异丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
63：1-异丙基-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
64：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-苯基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
65：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(2-甲基-3-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
66：5-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
67a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
67b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
68a：(R)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
68b：(S)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
69：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
70：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
71：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
72：5-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]氧基甲基]-2-甲基-噁唑；
73：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(嘧啶-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
74：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
75：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(4-甲基嘧啶-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
76：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(吡嗪-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
77：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
78：4-[[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]氨基]甲基]-1-甲基-吡啶-2-酮；
79：5-(2-(乙基氨基)吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
81：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
82：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(6-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
83：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-氟嘧啶-2-基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
84：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
85：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟-3-吡啶基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
86：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
87：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
88：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
89：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟苯基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
90：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
91：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
92：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(4-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
93：1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
94：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
95：1-异丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
96：1-异丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
97：5-(2-异丙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
98：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
99：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(2H-四唑-5-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
100：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
101：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
102：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
103：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
104：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
105：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
106：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
107：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
108：3-[[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]氨基]甲基]-1-甲基-吡啶-2-酮；
109：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(1-乙基吡唑-4-基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
110：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-丙基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
111：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
112：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
113：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
114：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
115：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
116：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
117：N-[[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
118：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
119：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
120：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；
121：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·凯勒，K·朱尔，M·马里戈，P·J·V·维塔尔，M·杰辛，M·朗格路，L·K·拉斯穆森，C·M·S·克莱门特松，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK