【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于管理细胞激素释放症候群的A3腺苷受体配体
本专利技术是有关于一种免疫疗法,特别是有关于一种A3腺苷受体配体在治疗免疫学并发症中的治疗用途。
技术介绍
下面列出了被认为与当前公开的目标相关的参考文献:-丹尼尔W.李等人,细胞激素释放症候群的诊断和治疗的最新概念,血液期刊,124(2):188-195(2014);-米勒、维多利亚和帕萨姆萨潘迪,识别和治疗细胞激素释放症候群,肿瘤护理论坛,44(2)125,匹兹堡,邮编15275,肿瘤护理学会,2017年。本文对上述参考文献的认知不应被理解为意指这些参考文献以任何方式与本文公开的目标的可专利性相关。背景免疫疗法利用免疫系统机制抵抗癌症。一种有前瞻性的技术使用过继细胞转移(ACT),其中对免疫细胞进行修饰以识别和攻击其肿瘤。ACT的一个例子是当患者自身的细胞毒性T细胞或供体的T细胞经过工程改造以表达针对在肿瘤细胞表面表达的肿瘤特异性抗原的嵌合抗原受体(CART细胞)。然而,由这种免疫肿瘤学治疗引起免疫活性的过度刺激可能导致细胞激素相关的毒性,被称为细胞激素释放症候群(CRS)或细胞激素风暴。迄今为止,皮质类固醇、生物疗法(如抗IL6疗法和抗炎药)正被评估用于控制免疫肿瘤药物患者的细胞激素释放症候群。然而,类固醇有影响治疗的风险,使患者面临败血症和机会性感染的危险中。与CRS相比,抗炎药在管理大量促炎细胞激素方面效果较差。CRS在过继T细胞疗法和抗体给药中的风险越来越大。发现免疫抑制可有效治疗CRS,但它与免疫疗法的 ...
【技术保护点】
1.一种在进行免疫疗法治疗的一受试者中管理细胞激素释放症候群(CRS)的方法,其特征在于:所述方法包括︰向所述受试者施用一定量的一A
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170917 IL 2545351.一种在进行免疫疗法治疗的一受试者中管理细胞激素释放症候群(CRS)的方法,其特征在于:所述方法包括︰向所述受试者施用一定量的一A3腺苷受体(A3AR)配体,所述A3腺苷受体(A3AR)配体可有效地管理下述中的一个或多个:(i)至少一种发炎细胞激素的水平,和(ii)至少一种CRS症状;其中所述管理对所述免疫疗法的治疗无明显影响。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述施用包括:在所述免疫疗法之前、同时或之后施用A3AR。
3.如权利要求1或2所述的方法,其特征在于:与所述至少一种发炎细胞激素的一参考水平相比,所述A3AR配体的所述定量有效地提供所述至少一种发炎细胞激素的所述水平的一统计显着净变化。
4.如权利要求3所述的方法,其特征在于:所述至少一种发炎细胞激素的参考水平是所述受试者在施用A3AR配体之前获得的一外周血样本中所述至少一种发炎细胞激素的所述水平。
5.如权利要求1至4任一项所述的方法,其特征在于:所述至少一种发炎细胞激素选自于由TNF-α、INF-γ、IL-1、IL-6、IL-13、MIP1α、gp130、嗜酸性粒细胞趋化激素及其任何组合所组成的群组。
6.如权利要求5所述的方法,其特征在于:所述至少一种发炎细胞激素是IL-6。
7.如权利要求1至6任一项所述的方法,其特征在于:所述至少一种CRS症状选自于由疲劳、发热、恶心、呕吐、头痛、皮疹、腹泻、呼吸急促、低氧血症、心动过速、脉搏压增高、低血压、心输出量增加、潜在的心输出量减少、D-二聚体升高、血纤维蛋白原性贫血、氮质血症、转氨酶炎、高胆红素血症、精神错乱、谵妄、寻字困难、坦率性失语、幻觉、震颤、动幅障碍、步态改变、癫痫发作和上述任何一种症状的组合所组成的群组。
8.如权利要求1至7任一项所述的方法,其特征在于:所述免疫疗法选自嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法、单克隆抗体疗法和单核细胞过继免疫疗法、抗PD-1疗法。
9.如权利要求8所述的方法,其特征在于:所述免疫疗法包括CAR-T细胞治疗。
10.如权利要求1至9任一项所述的方法,其特征在于:所述方法包括:施用至被诊断患有癌症的一受试者。
11.如权利要求1至10任一项所述的方法,其特征在于:所述方法包括:施用至被诊断患有血液癌症的一受试者。
12.如权利要求11所述的方法,其特征在于:所述血液癌症是与CD19表达相关的癌症,例如B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞早幼粒细胞白血病、原发性浆细胞样树突状细胞肿瘤、伯基特氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、GC(生殖器中心)-弥漫性大B细胞淋巴瘤、NGC(非生殖器中心)-弥漫性大B细胞淋巴瘤、转移的滤泡淋巴瘤、双感染弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、小细胞或大细胞滤泡性淋巴瘤、恶性淋巴增生性疾病、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常和骨髓增生异常综合症、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、浆细胞样树突状细胞瘤和华氏巨球蛋白血症。
13.如权利要求12所述的方法,其特征在于:所述癌症是慢性淋巴细胞性白血病。
14.如权利要求1至13任一项所述的方法,其特征在于:所述A3AR配体选自(i)A3AR激动剂;及(ii)A3AR变构增强剂。
15.如权利要求14所述的方法,其特征在于:所述A3AR激动剂如下式(V):
其中,X1是RaRbNC(=O),其中Ra和Rb可以相同或不同,并且选自于由氢、C1-C10烷基、氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基及C3-C10环烷基所组成的群组;
R2选自于由氢、卤基、C1-C10烷氧基、氨基,C2-C10烯基及C2-C10炔基所组成的群组;以及
R5选自于由R-和S-1-苯乙基、未取代的苄基以及在一个或多个位置被一取代基取代的苄基所组成的群组,所述取代基选自于由C1-C10烷基、氨基、卤基、C1-C10卤代烷基、硝基、羟基、乙酰胺基、C1-C10烷氧基及磺基所组成的群组;以及
其药学上可接受的盐。
16.如权利要求15所述的方法,其特征在于:所述A3AR激动剂选自于由下列所组成的群组:N6-2-(4-氨基苯基)乙基腺苷(APNEA)、N6-(4-氨基-3-碘芐基)腺苷-5'-(N-甲基脲酰胺)(AB-MECA)、N6-(3-碘芐基)-腺苷-5'-N-甲基脲酰胺(IB-MECA)和2-氯-N6-(3-碘芐基)-腺苷-5'-N-甲基脲酰胺(Cl-IB-MECA)。
17.如权利要求16所述的方法,其特征在于:所述A3AR激动剂是IB-MECA。
18.如权利要求14所述的方法,其特征在于:所述A3AR是A3AR变构增强剂。
19.如权利要求18所述的方法,其特征在于:所述A3AR变构增强剂是式(VII)的咪唑喹啉衍生物:
其中,R1表示在芳香环上任选地被一个或多个取代基所取代的芳基或烷芳基,所述取代基选自于由以下所组成的群组:C1-C10烷基、卤基、C1-C10链烷醇、羟基、C1-C10酰基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10硫代烷氧基、C1-C10烷基醚、氨基、肼基、C1-C10烷基氨基、吡啶硫基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、硫代基、C1-C10烷硫基、乙酰氨基和磺酸;或所述取代基可以一起与所述芳基形成稠合的环烷基或环烯基,所述环烷基或环烯基任选地包含一个或多个杂原子;只要所述芳基不是未取代的苯基;
R2'代表氢或一选自于由下述组成的群组的取代基:C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C4-C10环烷基、C4-C10环烯基、五元至七元杂环芳香环、C5-C15稠合的环烷基、双环芳香环或杂环芳香环、C1-C10烷基醚、氨基、肼基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷醇、C1-C10酰基、C1-C10硫代烷氧基、吡啶硫基、硫代基、C1-C10烷硫基、乙酰氨基和磺酸;以及
其药学上可接受的盐。
20.如权利要求19所述的方法,其特征在于:所述A3AR变构增强剂选自于由下列所组成的群组:
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-4-胺;
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-4-胺;
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环丁基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-4-胺;以及
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-4-胺。
21.如权利要求20所述的方法,其特征在于:所述咪唑喹啉衍生物是N-(3,4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。
22.一种A3腺苷受体(A3AR)配体的用途,用于在进行免疫疗法治疗的一受试者中管理细胞激素释放症候群(CRS),其特征在于:所述管理包括以下一种或多种:(i)管理至少一种发炎细胞激素的水平,和(ii)管理至少一种CRS症状;其中所述管理对所述免疫疗法无明显影响。
23.如权利要求22所述的A3AR配体的用途,其特征在于:所述管理包括:管理下列中的一个或多个:(i)管理至少一种发炎细胞激素的水平,...
【专利技术属性】
技术研发人员:潘宁那·费许曼,
申请(专利权)人:康菲生物制药有限公司,
类型:发明
国别省市:以色列;IL
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