一种DL-苏式-对氯苯丝氨酸的合成方法技术

技术编号:24988294 阅读:23 留言:0更新日期:2020-07-24 17:50
本发明专利技术公开了一种DL‑苏式‑对氯苯丝氨酸的合成方法,该合成方法分为两步进行;第一步:将对氯苯甲醛和甘氨酸在缩合条件a下进行反应,制备得到缩合中间体,将该缩合中间体进行分离;第二步:分离的缩合中间体在分解条件b下进行反应,制备得到DL‑苏式‑对氯苯丝氨酸。本发明专利技术中所使用的原料均有工业化生产,原料易得,收率高,选择性高,产品纯度高,成本低,且工艺规避金属盐催化剂,解决废水难以处理的困境,后续操作简单,对环境友好,适应工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种DL-苏式-对氯苯丝氨酸的合成方法
本专利技术涉及医药中间体的合成领域,特别涉及一种抗生素药物中间体的合成,属于医药化工领域。
技术介绍
合成具有两个手性中心的β-氨基醇类药物一直是业界的热点,如氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考等。其中氟苯尼考是专用于兽药的广谱抗生素,具有抗革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的广谱活性,广泛用于动物细菌感染的预防和治疗。近年来的报道表明,细菌对氟苯尼考产生耐药的现象越来越严重。因此,急需开发一种具有氟苯尼考的药物活性同时又能克服耐药性的药物。DL-苏式-对氯苯丝氨酸是重要的医药中间体,结构如式(I)所示:现有文献资料中用于合成式(I)化合物实验方法较少。在JohannesSteinreiber等(Tetrahedron,2007,63,918~926)的文章中介绍了一种生物转化方法,该方法以醛和甘氨酸为原料,在特定条件下,以特殊酶为催化剂,直接发生羟醛缩合反应,生成具有立体选择性的苯丝氨酸取代物。该方法反应条件苛刻,且受限于酶的选择性、活性、稳定性等因素,目前处于实验室研究阶段,未见放大实验和工业化生产的报告。在ZhouChangyou等(SyntheticCommunications,1987,17(11),1377-1382)文献中,介绍了合成对氯苯丝氨酸乙酯的方法。该方法在以乙醇为反应溶剂,碳酸钾为碱,相转移催化剂存在的两相体系中,以亚胺化合物和醛为原料,合成对氯苯丝氨酸乙酯的方法,总收率约为72%。所得化合物苏式与赤式比值为1:1的混合物,且无光学活性,无法满足药物的研究需求。铜盐法也是常用于合成氨基酸的方法,在董顺康等(中国医药杂志,1979,5,1~3)文献中详细介绍了DL-苏式-对甲砜基苯丝氨酸的合成方法,该方法收率高,选择性良好,是目前工业化生产广泛使用的方法。申请人在研究初期借鉴此方法合成了式(1)化合物,但实验过程中发现:合成反应难于进行,反应速率很慢,杂质多,实验摩尔收率不到20%(以甘氨酸计算)。推测可能与苯环上取代基的性质相关,甲砜基增加醛的活性,更容易发生反应,反应更彻底,收率高;而氯取代基的作用则与之相反。US3733352公开了一种对甲砜基苯丝氨酸的合成方法,该合成方法以甘氨酸和对甲砜基苯甲醛为起始原料进行反应,反应结束后先进行酸化,然后蒸除甲醇,加水过滤回收原料醛,水相再用氨水中和至pH3~4,得到对甲砜基苯丝氨酸。当本专利技术将底物由对甲砜基苯甲醛替换为对氯苯甲醛时,反应结果并不理想,收率偏低,尤其赤式异构体含量大,产物的纯度达不到应用的要求。本专利技术能有效避免上述方法中的缺点,为制备DL-苏式-对氯苯丝氨酸提供一种操作简单、选择性好、质量和收率高可工业化生产的方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一种DL-苏式-对氯苯丝氨酸的合成方法,该合成方法工艺简单,选择性好,产物纯度和收率高。一种DL-苏式-对氯苯丝氨酸的合成方法,包括以下步骤:(1)在碱催化剂的作用下,对氯苯甲醛和甘氨酸发生缩合反应,然分离得到缩合中间体固体;(2)步骤(1)得到的缩合中间体固体在酸催化剂的作用下发生分解反应,反应结束后,经过后处理得到所述的DL-苏式-对氯苯丝氨酸。所述合成方法如式(II)所示:式(II)中的a表示缩合条件,所述的缩合条件包括碱催化剂A、反应媒介A、原料配比、反应温度和反应时间;式(II)中的b表示分解条件,所述的分解条件包括酸催化剂B、反应媒介B、醛回收方法和产物结晶方法。在现有技术中,缩合中间体的类似物未进行分离,而直接水解合成DL-苏式-对甲砜基苯丝氨酸,但是本专利技术人发现,当以对氯苯甲醛为底物时,得到的DL-苏式-对氯苯丝氨酸的收率低纯度不高,本专利技术人将该缩合中间体(II)在特定的条件下直接进行分离,发现增加一个分离操作,可以明显提高DL-苏式-对氯苯丝氨酸的纯度,满足药物合成的需要。本专利技术中,所述的碱催化剂A为能与甘氨酸发生酸碱反应的有机碱或无机碱,选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠(钾)、乙醇钠(钾)、液氨、氨水等中的至少一种,进一步优选为氢氧化钠或氢氧化钾,最优选为氢氧化钠,选用氢氧化钠时,缩合中间体固体能以较高的收率和纯度析出。本专利技术中,所述的反应媒介A要求对对氯苯甲醛有一定的溶解度,同时对缩合产物的溶解度小,选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈等中的至少一种,进一步优选为甲醇或甲醇水的混合溶剂,最优选为甲醇,使得缩合中间体固体以较高的收率和纯度析出。本专利技术中,所述的缩合条件a中的原料配比并没有严格的限定,一般按照化学计量比进行投料,所述醛与甘氨酸的摩尔比优选为:1.5~2.5:1,进一步优选为:1.8~2.2:1,此时原料转化率最高,所得产品质量和收率最好。本专利技术中,所述的缩合条件a中的催化剂A的用量为关键因素,会影响体系的pH值,进而影响反应的转化率和选择性。所述催化剂A的最佳用量为:使体系pH值控制在12~14,进一步优选为:pH值12.5~13.5。pH值过高或者过低会导致析出的中间产物收率或者纯度降低,从而影响最终产品的收率及纯度。本专利技术中,所述的缩合条件a中的温度也是比较关键的因素。所述反应温度优选为:30~70℃,进一步优选为:30~50℃,此时副产物量最少,收率和纯度最高,温度过高和过低都会导致反应效率的降低。本专利技术中,所述的缩合条件a中的时间并没有严格的限定。反应生成氨基酸速率较快,通常几小时即可完成反应,但此时所得氨基酸中含有大量的赤式异构体,选择性较差。在反应条件一定时,苏式与赤式两者含量的比值为一定值,不同的反应条件,所生成苏式和赤式含量的比值有所不同。但是,由于苏式构型在反应媒介中的溶解度小于赤式构型,延长反应时间,赤式构型会逐渐向苏式构型转化,此过程比较缓慢,需几小时到几十小时不等,反应时间越长,转化越充分,所得产物质量越好,收率越高。但反应到一定时间后,延长时间对收率影响较小,且时间延长会增加副产物的量,于产物的纯度和收率不利,故选择所述的反应时间10小时以上,通过HPLC确定反应终点。本专利技术中,第一步反应结束之后,经过滤、洗涤得到缩合中间体的固体,固体可烘干后用于第二步反应;也可不烘干,直接用于第二步反应。将缩合中间体直接分离出来,而不是将反应混合物直接进行水解,是得到高纯度DL-苏式-对氯苯丝氨酸的关键。本专利技术中,所述分解条件b中的反应媒介B为含水的溶剂,选自水或下述溶剂与水的混合溶剂,如甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈等中的至少一种,这些含水溶剂均能促使缩合产物分解,进一步优选为水。本专利技术中,反应媒介A和反应媒介B的用量并没有严格的限定,用量的多少根据反应体系的流动情况确定;体系粘稠,流动性差时,应补加反应媒介直至其流动性良好。用量越多,体系流动性越好,但产品溶解的量也随之增加,导致损耗增大,收率降低,同时也增大母液的后处理量,给环保带来压力。故选择反应媒介的量为所投入固体量的5~20倍。本专利技术中,所述分解条件b中的酸催化剂B为能提供氢离子的有本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种DL-苏式-对氯苯丝氨酸的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:/n(1)在碱催化剂的作用下,对氯苯甲醛和甘氨酸发生缩合反应,然后分离得到缩合中间体固体;/n(2)步骤(1)得到的缩合中间体固体在酸催化剂的作用下发生分解反应,反应结束后,经过后处理得到所述的DL-苏式-对氯苯丝氨酸。/n

【技术特征摘要】
1.一种DL-苏式-对氯苯丝氨酸的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)在碱催化剂的作用下,对氯苯甲醛和甘氨酸发生缩合反应,然后分离得到缩合中间体固体;
(2)步骤(1)得到的缩合中间体固体在酸催化剂的作用下发生分解反应,反应结束后,经过后处理得到所述的DL-苏式-对氯苯丝氨酸。


2.根据权利要求1所述的DL-苏式-对氯苯丝氨酸的合成方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的分离方法为过滤。


3.根据权利要求1所述的DL-苏式-对氯苯丝氨酸的合成方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的碱催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾中的至少一种。


4.根据权利要求1所述的DL-苏式-对氯苯丝氨酸的合成方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的缩合反应溶剂选自以下溶剂中的至少一种:甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或上述溶剂与水的混合溶剂。


5.根据权利要求1所述的DL-苏式-对氯苯丝氨酸的合成方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的缩合反应的pH值为12~14;所述的缩合反应的温度为30...

【专利技术属性】
技术研发人员:李开波程奇灵余伟森
申请(专利权)人:普洛药业股份有限公司山东汉兴医药科技有限公司
类型:发明
国别省市:浙江;33

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