一种DL-苏式-对氯苯丝氨酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种DL‑苏式‑对氯苯丝氨酸的合成方法，该合成方法分为两步进行；第一步：将对氯苯甲醛和甘氨酸在缩合条件a下进行反应，制备得到缩合中间体，将该缩合中间体进行分离；第二步：分离的缩合中间体在分解条件b下进行反应，制备得到DL‑苏式‑对氯苯丝氨酸。本发明专利技术中所使用的原料均有工业化生产，原料易得，收率高，选择性高，产品纯度高，成本低，且工艺规避金属盐催化剂，解决废水难以处理的困境，后续操作简单，对环境友好，适应工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种DL-苏式-对氯苯丝氨酸的合成方法
本专利技术涉及医药中间体的合成领域，特别涉及一种抗生素药物中间体的合成，属于医药化工领域。
技术介绍
合成具有两个手性中心的β-氨基醇类药物一直是业界的热点，如氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考等。其中氟苯尼考是专用于兽药的广谱抗生素，具有抗革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的广谱活性，广泛用于动物细菌感染的预防和治疗。近年来的报道表明，细菌对氟苯尼考产生耐药的现象越来越严重。因此，急需开发一种具有氟苯尼考的药物活性同时又能克服耐药性的药物。DL-苏式-对氯苯丝氨酸是重要的医药中间体，结构如式(I)所示：现有文献资料中用于合成式(I)化合物实验方法较少。在JohannesSteinreiber等(Tetrahedron,2007，63,918～926)的文章中介绍了一种生物转化方法，该方法以醛和甘氨酸为原料，在特定条件下，以特殊酶为催化剂，直接发生羟醛缩合反应，生成具有立体选择性的苯丝氨酸取代物。该方法反应条件苛刻，且受限于酶的选择性、活性、稳定性等因素，目前处于实验室研究阶段，未见放大实验和工业化生产的报告。在ZhouChangyou等(SyntheticCommunications，1987，17(11),1377-1382)文献中，介绍了合成对氯苯丝氨酸乙酯的方法。该方法在以乙醇为反应溶剂，碳酸钾为碱，相转移催化剂存在的两相体系中，以亚胺化合物和醛为原料，合成对氯苯丝氨酸乙酯的方法，总收率约为72％。所得化合物苏式与赤式比值为1:1的混合物，且无光学活性，无法满足药物的研究需求。铜盐法也是常用于合成氨基酸的方法，在董顺康等(中国医药杂志，1979，5，1～3)文献中详细介绍了DL-苏式-对甲砜基苯丝氨酸的合成方法，该方法收率高，选择性良好，是目前工业化生产广泛使用的方法。申请人在研究初期借鉴此方法合成了式(1)化合物，但实验过程中发现：合成反应难于进行，反应速率很慢，杂质多，实验摩尔收率不到20％(以甘氨酸计算)。推测可能与苯环上取代基的性质相关，甲砜基增加醛的活性，更容易发生反应，反应更彻底，收率高；而氯取代基的作用则与之相反。US3733352公开了一种对甲砜基苯丝氨酸的合成方法，该合成方法以甘氨酸和对甲砜基苯甲醛为起始原料进行反应，反应结束后先进行酸化，然后蒸除甲醇，加水过滤回收原料醛，水相再用氨水中和至pH3～4，得到对甲砜基苯丝氨酸。当本专利技术将底物由对甲砜基苯甲醛替换为对氯苯甲醛时，反应结果并不理想，收率偏低，尤其赤式异构体含量大，产物的纯度达不到应用的要求。本专利技术能有效避免上述方法中的缺点，为制备DL-苏式-对氯苯丝氨酸提供一种操作简单、选择性好、质量和收率高可工业化生产的方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一种DL-苏式-对氯苯丝氨酸的合成方法，该合成方法工艺简单，选择性好，产物纯度和收率高。一种DL-苏式-对氯苯丝氨酸的合成方法，包括以下步骤：(1)在碱催化剂的作用下，对氯苯甲醛和甘氨酸发生缩合反应，然分离得到缩合中间体固体；(2)步骤(1)得到的缩合中间体固体在酸催化剂的作用下发生分解反应，反应结束后，经过后处理得到所述的DL-苏式-对氯苯丝氨酸。所述合成方法如式(II)所示：式(II)中的a表示缩合条件，所述的缩合条件包括碱催化剂A、反应媒介A、原料配比、反应温度和反应时间；式(II)中的b表示分解条件，所述的分解条件包括酸催化剂B、反应媒介B、醛回收方法和产物结晶方法。在现有技术中，缩合中间体的类似物未进行分离，而直接水解合成DL-苏式-对甲砜基苯丝氨酸，但是本专利技术人发现，当以对氯苯甲醛为底物时，得到的DL-苏式-对氯苯丝氨酸的收率低纯度不高，本专利技术人将该缩合中间体(II)在特定的条件下直接进行分离，发现增加一个分离操作，可以明显提高DL-苏式-对氯苯丝氨酸的纯度，满足药物合成的需要。本专利技术中，所述的碱催化剂A为能与甘氨酸发生酸碱反应的有机碱或无机碱，选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠(钾)、乙醇钠(钾)、液氨、氨水等中的至少一种，进一步优选为氢氧化钠或氢氧化钾，最优选为氢氧化钠，选用氢氧化钠时，缩合中间体固体能以较高的收率和纯度析出。本专利技术中，所述的反应媒介A要求对对氯苯甲醛有一定的溶解度，同时对缩合产物的溶解度小，选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈等中的至少一种，进一步优选为甲醇或甲醇水的混合溶剂，最优选为甲醇，使得缩合中间体固体以较高的收率和纯度析出。本专利技术中，所述的缩合条件a中的原料配比并没有严格的限定，一般按照化学计量比进行投料，所述醛与甘氨酸的摩尔比优选为：1.5～2.5:1，进一步优选为：1.8～2.2:1，此时原料转化率最高，所得产品质量和收率最好。本专利技术中，所述的缩合条件a中的催化剂A的用量为关键因素，会影响体系的pH值，进而影响反应的转化率和选择性。所述催化剂A的最佳用量为：使体系pH值控制在12～14，进一步优选为：pH值12.5～13.5。pH值过高或者过低会导致析出的中间产物收率或者纯度降低，从而影响最终产品的收率及纯度。本专利技术中，所述的缩合条件a中的温度也是比较关键的因素。所述反应温度优选为：30～70℃，进一步优选为：30～50℃，此时副产物量最少，收率和纯度最高，温度过高和过低都会导致反应效率的降低。本专利技术中，所述的缩合条件a中的时间并没有严格的限定。反应生成氨基酸速率较快，通常几小时即可完成反应，但此时所得氨基酸中含有大量的赤式异构体，选择性较差。在反应条件一定时，苏式与赤式两者含量的比值为一定值，不同的反应条件，所生成苏式和赤式含量的比值有所不同。但是，由于苏式构型在反应媒介中的溶解度小于赤式构型，延长反应时间，赤式构型会逐渐向苏式构型转化，此过程比较缓慢，需几小时到几十小时不等，反应时间越长，转化越充分，所得产物质量越好，收率越高。但反应到一定时间后，延长时间对收率影响较小，且时间延长会增加副产物的量，于产物的纯度和收率不利，故选择所述的反应时间10小时以上，通过HPLC确定反应终点。本专利技术中，第一步反应结束之后，经过滤、洗涤得到缩合中间体的固体，固体可烘干后用于第二步反应；也可不烘干，直接用于第二步反应。将缩合中间体直接分离出来，而不是将反应混合物直接进行水解，是得到高纯度DL-苏式-对氯苯丝氨酸的关键。本专利技术中，所述分解条件b中的反应媒介B为含水的溶剂，选自水或下述溶剂与水的混合溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈等中的至少一种，这些含水溶剂均能促使缩合产物分解，进一步优选为水。本专利技术中，反应媒介A和反应媒介B的用量并没有严格的限定，用量的多少根据反应体系的流动情况确定；体系粘稠，流动性差时，应补加反应媒介直至其流动性良好。用量越多，体系流动性越好，但产品溶解的量也随之增加，导致损耗增大，收率降低，同时也增大母液的后处理量，给环保带来压力。故选择反应媒介的量为所投入固体量的5～20倍。本专利技术中，所述分解条件b中的酸催化剂B为能提供氢离子的有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种DL-苏式-对氯苯丝氨酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)在碱催化剂的作用下，对氯苯甲醛和甘氨酸发生缩合反应，然后分离得到缩合中间体固体；/n(2)步骤(1)得到的缩合中间体固体在酸催化剂的作用下发生分解反应，反应结束后，经过后处理得到所述的DL-苏式-对氯苯丝氨酸。/n

【技术特征摘要】
1.一种DL-苏式-对氯苯丝氨酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在碱催化剂的作用下，对氯苯甲醛和甘氨酸发生缩合反应，然后分离得到缩合中间体固体；
(2)步骤(1)得到的缩合中间体固体在酸催化剂的作用下发生分解反应，反应结束后，经过后处理得到所述的DL-苏式-对氯苯丝氨酸。


2.根据权利要求1所述的DL-苏式-对氯苯丝氨酸的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的分离方法为过滤。


3.根据权利要求1所述的DL-苏式-对氯苯丝氨酸的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的碱催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾中的至少一种。


4.根据权利要求1所述的DL-苏式-对氯苯丝氨酸的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的缩合反应溶剂选自以下溶剂中的至少一种：甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或上述溶剂与水的混合溶剂。


5.根据权利要求1所述的DL-苏式-对氯苯丝氨酸的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的缩合反应的pH值为12～14；所述的缩合反应的温度为30...

【专利技术属性】
技术研发人员：李开波，程奇灵，余伟森，
申请(专利权)人：普洛药业股份有限公司，山东汉兴医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33