一种乌苯美司胶囊及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种乌苯美司胶囊及其制备方法，该制备方法包括：(1)将1/3～1/2处方量的填充剂，所有的乌苯美司、蔗糖硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠加入湿法制粒机，在湿法制粒机中搅拌混合；

【技术实现步骤摘要】
一种乌苯美司胶囊及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种含有乌苯美司的口服常释制剂，具体涉及一种乌苯美司胶囊组合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]乌苯美司，化学名称：N
‑
[(2S，3R)
‑3‑
氨基
‑2‑
羟基
‑4‑
苯基丁酰]‑
L
‑
亮氨酸；分子式：C
16
H
24
N2O4；分子量：308.37；CAS号：58970
‑
76
‑
6；结构式如下：
[0003][0004]乌苯美司是日本著名抗生素研究者梅泽滨夫等人从链霉菌属(Streptomyces ofivoreciculi)的培养液中分离所得的二肽化合物，可竞争性地抑制氨肽酶N(aminopetidaseN/CD13)及亮氨酸肽酶(Leucineamino
‑
Peptidase)；增强T细胞的功能，使NK细胞的杀伤力增强，且可使集落刺激因子合成增加而刺激骨髓细胞的再生及分化。本品能干扰肿瘤细胞的代谢，抑制肿瘤细胞增生，使肿瘤细胞凋亡，并激活人体细胞免疫功能，刺激细胞因子的生成和分泌，促进抗肿瘤效应细胞的产生和增殖；用于成人急性非淋巴性白血病；配合化疗剂的使用，延长患者的生存时间；可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓癌、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移殖后，以及其它实体瘤患者。
[0005]乌苯美司胶囊原研制剂(商品名：)为日本化药株式会社(Nippon Kayaku Co.,Ltd)开发研制，于1987年6月1日在日本批准上市。乌苯美司制剂有胶囊剂和片剂。上市销售的乌苯美司胶囊大多数处方中含有乳糖，乌苯美司结构中的氨基可能会与乳糖发生美拉德反应，生成乳糖加合物，导致有关物质增加。常规的湿法制粒工艺需加热干燥进一步增加了有关物质超限的风险，并且湿颗粒干燥需要的能耗巨大，使得生产成本高，不利于商业化生产。
[0006]梁春御公布了一种乌苯美司胶囊的制备工艺(抗感染药学Anti Infect Pharm 2014 June；11(2)，梁春御，《乌苯美司胶囊的处方配比与制备工艺的研究》)，该制备工艺优选的处方每粒含乌苯美司10mg，淀粉191mg，蔗糖硬脂酸酯4.4mg(外加)，十二烷基硫酸钠(SDS)2.2mg(内加)，淀粉浆10％，硬脂酸镁1.76mg。同时，该制备工艺采用的是湿法制粒
‑
填充胶囊工艺，操作过程比较复杂，湿颗粒需干燥，能耗高，且加热干燥增加了产品不稳定的风险。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一种乌苯美司胶囊及其制备方法，该乌苯美司胶囊处方中不含有乳糖，没有生成乳糖加合物的风险，质量更稳定；同时，采用乌苯美司胶囊粉末直接混合填充胶囊的工艺，降低生产成本，并且具有良好的混合均匀性，制得的产品保存时稳定性更高，疗效与原研胶囊一致。
[0008]本专利技术采取了如下技术方案：
[0009]一种乌苯美司胶囊的制备方法，包括以下步骤：
[0010](1)混合1：将1/3～1/2处方量的填充剂，所有的乌苯美司、蔗糖硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠加入湿法制粒机，在湿法制粒机中搅拌混合；
[0011]⑵
混合2和总混：将剩余处方量的填充剂和步骤
⑴
的混合物料加入混合机中，进行混合操作，最后将硬脂酸镁加入混合机料斗中，混合，得到总混混粉；
[0012]⑶
胶囊填充：将步骤
⑵
制备的总混混粉用胶囊填充机进行胶囊填充；
[0013]所述的填充剂为微晶纤维素、马铃薯淀粉、玉米淀粉中的一种或几种。
[0014]作为优选，所述的填充剂为马铃薯淀粉。
[0015]作为优选，每单位制剂乌苯美司胶囊由下列组分组成：
[0016]乌苯美司10.0～30.0mg蔗糖硬脂酸酯0.4～24.0mg十二烷基硫酸钠0.1～3.6mg马铃薯淀粉120.0～210.0mg硬脂酸镁0.2～2.2mg。
[0017]作为优选，每单位制剂乌苯美司胶囊由下列组分组成：
[0018]乌苯美司10.0～30.0mg蔗糖硬脂酸酯0.4～12.0mg十二烷基硫酸钠0.1～2.5mg马铃薯淀粉130.0～210.0mg硬脂酸镁0.4～1.8mg。
[0019]作为优选，每单位制剂乌苯美司胶囊由下列组分组成：
[0020]乌苯美司10.0～30.0mg蔗糖硬脂酸酯0.4～7.4mg十二烷基硫酸钠0.1～1.8mg马铃薯淀粉140.0～210.0mg硬脂酸镁0.5～1.6mg。
[0021]作为优选，步骤(1)中，湿法制粒机的搅拌速度为70～500rpm，搅拌时间为4～14min。
[0022]作为优选，步骤(2)中，混合机中转速为5～15rpm，加入硬脂酸镁之前的混合时间为2～30min，加入硬脂酸镁之后的混合时间为3～8min。
[0023]本专利技术提供了一种由所述的制备方法得到的乌苯美司胶囊。
[0024]同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：
[0025](1)产品质量更稳定。组合物中不含有乳糖，不会与乌苯美司产生乳糖加合物。
[0026](2)体外溶出与原研制剂相似。本专利技术没有加入固体制剂常用的崩解剂，而是加入
蔗糖硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠作为增溶剂，通过调节增溶剂的用量来调节溶出速率，使制备的产品在不同溶出介质中的溶出与原研制剂相似，能有更好的生物等效性。
[0027](3)本专利技术采用原辅料粉末直接混合，操作简单，且不进行传统的湿法制粒，无需干燥，显著减低能耗，降低生产成本，更适宜商业化生产，产品更加稳定。
[0028](4)本专利技术采用湿法制粒机进行粉末混合，使物料混合更均匀。
附图说明
[0029]图1：实施例1
‑
7制备的乌苯美司胶囊与对照例1、2、3的溶出曲线对比图(以pH1.2盐酸溶液为溶出介质)。
[0030]图2：实施例1
‑
7制备的乌苯美司胶囊与对照例1、2、3的溶出曲线对比图(以pH4.0醋酸盐缓冲液为溶出介质)。
[0031]图3：实施例1
‑
7制备的乌苯美司胶囊与对照例1、2、3的溶出曲线对比图(以pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质)。
[0032]图4：实施例1
‑
7制备的乌苯美司胶囊与对照例1、2、3的溶出曲线对比图(以水为溶出介质)。
[0033]图5：实施例1制备的乌苯美司胶囊有关物质HPLC图谱。
[0034]图6：实施例3制备的乌苯美司胶囊有关物质HPLC图谱。
[0035]图7：对照例1乌苯美司胶囊有关物质HPLC图谱。
具体实施方式
[0036]为了更好地理解本专利技术，下面结合具体实施例对本专利技术的技术方案做进一步说明，所述实施例仅仅是帮助理解本专利技术，并不限制本专利技术的保护范围。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种乌苯美司胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)混合1：将1/3～1/2处方量的填充剂，所有的乌苯美司、蔗糖硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠加入湿法制粒机，在湿法制粒机中搅拌混合；
⑵
混合2和总混：将剩余处方量的填充剂和步骤
⑴
的混合物料加入混合机中，进行混合操作，最后将硬脂酸镁加入混合机料斗中，混合，得到总混混粉；
⑶
胶囊填充：将步骤
⑵
制备的总混混粉用胶囊填充机进行胶囊填充，得到所述的乌苯美司胶囊；所述的填充剂为微晶纤维素、马铃薯淀粉、玉米淀粉中的一种或几种。2.根据权利要求1所述的乌苯美司胶囊的制备方法，其特征在于，所述的填充剂为马铃薯淀粉。3.根据权利要求1所述的乌苯美司胶囊的制备方法，其特征在于，每单位制剂乌苯美司胶囊由下列...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟莉银，汪雅媛，张笛，林茜，郭高梁，李妃，
申请(专利权)人：普洛药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：