【技术实现步骤摘要】
一种贝曲西班中间体的合成方法
本专利技术属于医药
,涉及一种凝血酶Xa因子抑制剂贝曲西班中间体的制备方法。
技术介绍
贝曲西班,由默克与Protola公司研发的一种具有高选择性的直接Xa因子抑制剂,2012年3月作为脑卒中及血栓栓塞治疗药在美国、加拿大等30多个国家和地区进行III期临床研究,2013年扩展到中国。它的半衰期为20h,达峰时间3~4h,80mg(1次/d)的生物利用度为34%,血浆蛋白结合率达60%。大部分以原形通过胆汁排泄,仅17%通过肾脏代谢。它是目前唯一肾排泄最少的药物,主要以原型由胆汁排泄,可用于严重肾功能损害的病人。专利CN1272316C报道了其合成方法:。该路线的缺点:第三步骤反应中4-氰基苯甲酰氯可与两个不同的氨基进行反应,从而产生副反应,造成收率降低,增加成本。
技术实现思路
本专利技术的目的是为克服上述现有技术的不足,提供一种简便安全、中间体质量可控的制备贝曲西班中间体的方法。为实现上述目的,本专利技术采用下述技术方案:包括以下三个步骤:步骤一:将化合物A溶于有机溶剂a中(化合物A与有机溶剂a的质量体积比W/V=0.5—0.02),加入催化剂a,通入氢气,10--100℃,0.1—2MPa反应。反应结束后,抽滤,有机溶剂a用饱和食盐水洗涤,分液,有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩,重结晶,得化合物B。步骤二:将化合物B溶于有机溶剂b中(化合物B与有机溶剂b的质量体积比W/V=1—0.02),加入4- ...
【技术保护点】
1.一种贝曲西班中间体的合成方法,其特征在于,包括以下三个步骤:/n步骤一:将化合物A溶于有机溶剂a中,加入催化剂a,通入氢气,10--100℃,0.1—2MPa反应;反应结束后,抽滤,饱和食盐水洗涤,分液,无水硫酸钠干燥,后浓缩,重结晶,得化合物B;/n步骤二:将化合物B溶于有机溶剂b中,加入4-氰基苯甲酰氯,反应;反应结束后,抽滤,用饱和食盐水洗涤,分液,无水硫酸钠干燥,后浓缩,重结晶,得化合物C;/n步骤三:将化合物C溶于有机溶剂c中,加入2-氨基-5-氯吡啶和碱性介质a,-20--130℃反应;反应结束后抽滤,洗涤滤饼,得化合物D,/n
【技术特征摘要】
1.一种贝曲西班中间体的合成方法,其特征在于,包括以下三个步骤:
步骤一:将化合物A溶于有机溶剂a中,加入催化剂a,通入氢气,10--100℃,0.1—2MPa反应;反应结束后,抽滤,饱和食盐水洗涤,分液,无水硫酸钠干燥,后浓缩,重结晶,得化合物B;
步骤二:将化合物B溶于有机溶剂b中,加入4-氰基苯甲酰氯,反应;反应结束后,抽滤,用饱和食盐水洗涤,分液,无水硫酸钠干燥,后浓缩,重结晶,得化合物C;
步骤三:将化合物C溶于有机溶剂c中,加入2-氨基-5-氯吡啶和碱性介质a,-20--130℃反应;反应结束后抽滤,洗涤滤饼,得化合物D,
。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤一中所述的化合物A与催化剂a的物质的量之比为1:0.005--0.1。
3.根据权利要求1的制备方法,其特征在于,步骤一中所述化合物A的R基团为苯基、甲基。
4.根据权利要求1的制备方法,其特征在于,步骤一中所述的有机溶剂a为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、异丙醚中的任一种或任其组合。
5.根据权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员:赵帅,李恩民,赵国磊,
申请(专利权)人:北京万全德众医药生物技术有限公司,
类型:发明
国别省市:北京;11
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