一种治疗小儿口腔黏膜疾病的化合物、制备方法及其用途技术

本发明专利技术涉及一种改进的沙利度胺的衍生物或其药学上接受的盐、制备方法及其用途，所述衍生物的结构如式I所示，其中n为0至3的整数。实验结果显示，所述化合物具有优异的对于口腔黏膜细菌的抑制作用，而对于引发周围神经细胞病变的毒副作用却大大低于沙利度胺，临床应用的潜在风险大大减小，尤其适用于治疗小儿口腔黏膜疾病。

A compound, preparation method and application for the treatment of children's oral mucosal diseases

【技术实现步骤摘要】
一种治疗小儿口腔黏膜疾病的化合物、制备方法及其用途
本专利技术涉及药学领域，具体涉及一种用于治疗小儿口腔黏膜的化合物，更具体地，涉及一种沙利度胺类改进衍生物的化合物、制备方法及其应用。
技术介绍
口腔黏膜病是指发生于口腔黏膜及软组织上类型各异、种类繁多的疾病总称。儿童易患的口腔黏膜病包括：口腔黏膜感染性疾病、变态反应性疾病、溃疡类疾病、斑纹类疾病及唇舌疾病等。由于儿童正处在全身器官发育期，肝、肾、中枢神经系统等尚未发育完全，药物代谢易对肝肾功能产生不良影响，具体表现在，1)婴幼儿的皮肤角化层较薄，黏膜血液丰富，皮肤、黏膜娇嫩，因此经皮肤或黏膜吸收药物较成人快而多，用药不当易引起药物吸收过量甚至中毒；2)新生儿肝肾功能极度不成熟，肝药酶活性低，对药物的代谢能力较差；婴幼儿的血脑屏障不完善，中枢对部分药物比较敏感；3)小儿的新陈代谢旺盛，体液所占比例大，会对药物分布容积及药物效应强度产生影响，特别是对影响水盐代谢或酸碱代谢的药物比较敏感。因此，儿童由于自身的生理特点，作为特殊人群，针对疾病特征，对于合适的药物和给药途径的选择较成年人会更加谨慎，相较于对成人的疾病治疗，对所用药的副作用也更加关注，避免用药的不当对儿童的成长发育造成深远的影响。沙利度胺是由联邦德国的ChemieGrünenthal公司于1954年研发，最初作为一种镇静药品推向市场。1998年，沙利度胺作为抗麻风结节性红斑药物被美国食品药品监督管理局批准上市。目前，沙利度胺作为抗肿瘤药物以及许多炎症性疾病、自身免疫性疾病等免疫相关疾病的二线用药而广泛应用于临床。近年来的研究发现，在口腔黏膜疾病中，除了常用于治疗复发性阿弗他溃疡、白塞病等疾病外，沙利度胺用于治疗口腔扁平苔藓、慢性盘状红斑狼疮、大疱性疾病等，能取得良好的治疗效果。然而，由于沙利度胺副作用较大，其很少被用于儿童的口腔黏膜疾病的治疗。其中，周围神经病变是沙利度胺的最常见不良反应中，且对患者日常生活影响最大的一种，大多出现在服药的第一年中。经过临床电生理测定发现，在服用沙利度胺的患者中，有50％的患者可出现周围神经的电位改变，而出现此种变化的患者有50％出现周围神经病变的体征。在出现周围神经病变的患者中，约有25％的患者停药后症状可消失，另有25％的患者停药后症状好转，其余的患者症状无明显改善。发生周围神经病变的人数随着单次使用沙利度胺的量的增加而增加，与服用沙利度胺的总量并没有明显联系。对于成年人，当单次口服的剂量小于25mg时，周围神经病变的发生率最低，50～75mg时周围神经病变发生率为前者的8.2倍，大于75mg时周围神经病变发生率是小于25mg时的20.2倍。因此，只能通过给患者使用尽可能低的剂量来防止周围神经病变的发生，而无法通过监测周围神经的电位改变来对周围神经病变做出预测和预防。基于上述背景，寻找一种疗效好、副作用小、用药安全的，尤其适用于治疗小儿口腔黏膜疾病的药物化合物成为了一种迫切需求，本专利技术的目的就是为了解决以上技术问题。
技术实现思路
本专利技术的目的之一，在于基于现有技术，提供一种新型的治疗小儿口腔黏膜疾病的药物，副作用潜在风险小，治疗效果好。为了达到这个目的，本专利技术提供一种改进的沙利度胺类衍生物或其药学上接受的盐，所述化合物具有式I所示的结构：其中，n为0至3的整数。作为优选，所述化合物选自如下化合物I-a：进一步地，所述的药学上接受的盐为式I化合物与无机酸或有机酸形成的盐，优选为式Ⅰ化合物与盐酸、硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、磷酸、氢溴酸、马来酸、富马酸或苹果酸形成的盐。本专利技术的另一目的在于提供所述式I化合物的制备方法，其合成路线如下：进一步地，所述方法具体包括如下步骤：步骤(1)，将沙利度胺溶于有机溶剂1中，加热至45～70℃，边搅拌边滴加式II化合物，加完后保持该温度继续反应3～6小时，冷却至室温，滴加无机碱水溶液，调节pH至7.5～8，加入乙酸乙酯，静置分层，减压蒸馏有机相，得到中间体式III化合物；步骤(2)，将式III化合物溶于有机溶剂2中，在缚酸剂的存在下，加入氯代环氧乙烷，在70～95℃下反应4～8小时后，加入稀盐酸水溶液，常温下反应1～2小时，得到式I化合物。进一步地，所述步骤(1)中，沙利度胺与式II化合物的摩尔比为1:1.05～1.5，优选为1:1.05～1.2；所述有机溶剂1选自乙腈、二氯乙烷、DMSO或DMF；所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。进一步地，所述步骤(2)中的式III化合物与氯代环氧乙烷的摩尔比为1:1～2，优选为1:1.2～1.5；所述有机溶剂2选自乙腈或DMF；所述缚酸剂选自三乙胺、吗啉、乙醇钠、碳酸钾或碳酸钠。本专利技术的再一个目的在于提供一种药物组合物，包含如上所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上接受的辅料；所述药学上可接受的辅料例如但不限定于可选自以下一种或多种组合：纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、甘露醇、木糖醇、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、对羟基苯甲酸乙酯；特别优选为纤维素衍生物，所述纤维素衍生物的例子包括微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠等。作为优选，所述药物组合物为口服剂型，例如选自溶液剂、糖浆、悬浮液、片剂、膜剂、泡腾片；优选为咀嚼片，口服速崩片。本专利技术的另一目的在于提供所述的化合物或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物用于制备用于治疗口腔黏膜类疾病的药物的用途，优选用于制备治疗小儿口腔黏膜类疾病的药物。上述所述的医药用途中，根据动物病情以及用药部位可以将药物组合物制备成合适的药物制剂以方便用药，对于本专利技术药物组合物的给药时间和给药次数需要根据病情的具体诊断结果而定，这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。例如，将对小鼠的治疗方案应用于人身上，所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。附图说明图1表示缩爪阈值，表明了由机械性刺激引起异常性疼痛，施用药物沙利度胺、化合物I-a、载体的动物(对照组)，在对照组和施用药物沙利度胺或化合物I-a之前(第-1天)或之后(第5、7、10、14天)，以克(g)为单位测量所述缩爪阈值。数据显示为每组10只动物的平均值±SEM。*＊*表示相比于假模组P<0.001；###表示相比于对照组P<0.001，#表示相比于对照组P<0.05。图2表示缩爪的次数，表明了由冷刺激引起异常性疼痛，所述缩爪的次数被测量为在5分钟的间隔内将丙酮涂抹于爪背面之后缩足响应的次数，在施用药物沙利度胺、化合物I-a、载体的动物(对照组)中，在对照组和施用组施用药物沙利度胺或化合物I-a之前(第-1天)和之后(第5、7、10、14天)评价所述缩爪的次数。数据显示为每组10只动物的平均值±SEM。*＊*表示相比于假模组P<0.001；###表示相比于对照组P<0.001，#表示相比于对照组P<0.05。...

【技术保护点】
1.式I所示的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物：



或其药学上接受的盐，其中，n为0至3的整数。


2.权利要求1所述的化合物或其药学上接受的盐，其优选为如下化合物I-a：





3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上接受的盐，其特征在于：所述的药学上接受的盐为式I化合物与无机酸或有机酸形成的盐，优选为式Ⅰ化合物与盐酸、硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、磷酸、氢溴酸、马来酸、富马酸或苹果酸形成的盐。


4.权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其合成路线如下：





5.权利要求4所述的制备方法，其具体包括如下步骤：
步骤(1)，将沙利度胺溶于有机溶剂1中，加热至45～70℃，边搅拌边滴加式II化合物，加完后保持该温度继续反应3～6小时，冷却至室温，滴加无机碱水溶液，调节pH至7.5～8，加入乙酸乙酯，静置分层，减压蒸馏有机相，得到中间体式III化合物；
步骤(2)，将式III化合物溶于有机溶剂2中，在缚酸剂的存在下，加入氯代环氧乙烷，在70～95℃下反应4～8小时后，加入稀盐酸水溶液，常温下反应1～2小时，得到式I化合物。


6.权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，沙利度胺与式II化合物的摩尔比为1:1.0...

【专利技术属性】
技术研发人员：周洋，孙璋，王得利，修雪莲，柏立萍，史函菲，孟微，候雨彤，程倩，徐颖，
申请(专利权)人：牡丹江医学院，
类型：发明
国别省市：黑龙;23