苯并吡嗪类化合物及其制备方法和应用技术

苯并吡嗪类化合物的制备方法，包括：将5‑溴‑2‑硝基苯胺溶于有机溶剂中，之后加入碱和甲基化试剂，室温下反应一段时间，得中间体III；将中间体III溶于有机溶剂中，加入还原试剂，室温反应一段时间，得中间体IV；将中间体IV溶于有机溶剂中，加入碱和1，2‑二溴乙烷，加热反应一段时间，得中间体V；将中间体V溶于有机溶剂中，加入碱和异丙基溴，加热反应一段时间，得中间体VI；将中间体VI溶于有机溶剂中，加入联硼酸频那醇酯，钯催化剂和碱，加热反应一段时间到中间体VII；将中间体VII溶于有机溶剂中，加入5‑溴吡啶衍生物、钯催化剂和碱，加热反应一段时间，得苯并吡嗪类化合物。本发明专利技术的苯并吡嗪类化合物可作为PI3K抑制剂用于抗癌治疗。

Benzopyrazines and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
苯并吡嗪类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉有机合成，具体涉及苯并吡嗪类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
磷脂酰肌醇(phosphotidylinositol,PI)是在细胞膜中发现的多种磷脂中的一种，在细胞内信号转导中起重要作用。磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphoinositide3-kinases,PI3Ks)是使磷脂酰肌醇的肌醇环的3位磷酸化的酶(D.Whitman等，Nature,1988，332,664)。PI3K催化磷脂酰肌醇形成3,4-二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol3,4bisphosphate,PI(3,4))P2)和3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol3,4,5trisphosphate,PI(3,4,5)P3),引起蛋白激酶C的活化和细胞内钙动员[M.J.Berridge等，Nature,312,315(1984),Y.Nishizuka,Science,225,1365(1984)]。PI3K根据生理底物特异性可分为I、II和III型。类型I是由p110催化亚单元和p85调节亚单元组成的杂二聚体。该家族以调节伙伴和调节机理为基础进一步被分成类型Ia(p110α,p110β,p110δ)和类型Ib(p110γ)酶。类型Ia被酪氨酸激酶体系活化，类型Ib被G蛋白偶联的受体活化。类型II包括PI3KC2α、C2β和C2γ亚型，其特征为在C末端含有C2结构域，已知PI和PI(4)P为II类PI3K的底物。III类PI3K底物只有PI。PI3K亚型中研究进行得最广泛的是类型Ia。类型Ia是由110kDa的催化亚单位和85/55kDa的调节亚单位构成的。调节亚单位含有SH2结构域，可由与具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体或癌基因产物磷酸化的酪氨酸残基结合，诱导p110催化性亚单位(使其脂类底物磷酸化)的PI3K活性。现在有相当有力的证据表明，类型IaPI3K酶直接或间接地在各种人类癌症中有致肿瘤性(VivancoandSawyers,NatureReviewsCancer,2002,2,489-501)。PI3K其它亚型对心血管和免疫抑制疾病发生相关。因此，PI3K抑制剂可用作抗癌剂而倍受关注，并成为肿瘤领域一大研究热点。Wortmannin[H.Yano等，JBiolChem.,263,16178,1993]和下式表示的LY294002[C.J.Vlahos等，JBiolChem.,269,5241,1994]是两个已知的第一代广谱PI3K抑制剂。它们对PI3K各亚型选择性小，且毒性大。随后众多以PI3K为靶点的化合物纷纷进入临床研究，其中一部分为PI3K选择性抑制剂，如进入临床I期的GDC-0941(ClassIPI3Kinhibitor,InstituteofCancerResearchUK)，XL-147(ClassIPI3Kinhibitor,ExelixisInc)，和PX-866(PI3Kα、δandγisoformsinhibitor,Oncothyreon)；还有部分为PI3K/mTOR双重抑制剂，如进入临床II期的BEZ235和BGT226(NovartisAG),进入临床I期的SF-1126(SemaforePharmaceuticalsInc)和XL-765(ExelixisInc)。国际专利申请WO2008/144463A1公开了一系列取代的喹啉衍生物或其可药用盐，具有抑制PI3K酶活性。可用于治疗自身免疫性疾病，炎症性疾病，心血管疾病，神经退行性疾病，过敏，哮喘，急性胰腺炎，多器官功能衰竭，肾脏疾病，血小板聚集，癌症，精子活力，移植排斥反应，移植物排斥反应和肺损伤。结构通式如下式(a)所示。国际专利申请WO2008157191A2公开了一类具有抑制PI3K酶活性的喹唑啉化合物，以及它们的制备方法。可用于自身免疫性疾病，血小板聚集，癌症，精子活力，移植排斥反应，移植物排斥反应和肺损伤。结构通式如下式(b)所示。国际专利申请WO2009055418A1公开了一种磺胺吡啶衍生物或其可药用盐，和包括所述化合物作为活性成分的药用组合物。可用于治疗自身免疫性疾病，炎症性疾病，心血管疾病，神经退行性疾病，过敏，哮喘，急性胰腺炎，多器官衰竭，肾脏疾病，血小板聚集，癌症，精子活力，移植排斥反应，移植物排斥反应和肺损伤。结构通式如下式(c)所示。国际专利申请WO2009039140A1描述了作为PI3K抑制剂和肿瘤剂的吡啶衍生物或其盐，可用于治疗自身免疫性疾病，炎症性疾病，心血管疾病，神经退行性疾病，过敏，哮喘，急性胰腺炎，多器官衰竭，肾脏疾病，血小板聚集，癌症，精子活力，移植排斥反应，移植物排斥反应和肺损伤。结构通式如下式(d)所示。母核为6-(吡啶-3-基)喹唑啉。因此，PI3K通路为肿瘤治疗提供了很大机遇，对PI3K靶点进行小分子抑制剂研究，在上述结构基础上可开发新型结构特异性PI3K抑制剂和抗癌剂，为人类抗肿瘤治疗带来新的希望。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种可作为PI3K抑制剂的苯并吡嗪类化合物的制备方法。为实现上述专利技术目的，本专利技术的技术方案具体如下：一种苯并吡嗪类化合物的制备方法，包括以下步骤：S1：将5-溴-2-硝基苯胺溶于有机溶剂中，之后加入碱和甲基化试剂，室温下反应一段时间，得下式III所示中间体III；S2：将中间体III溶于有机溶剂中，加入还原试剂，室温反应一段时间，得下式IV所示中间体IV；S3：将中间体IV溶于有机溶剂中，加入碱和1，2-二溴乙烷，加热反应一段时间，得下式V所示中间体V；S4：将中间体V溶于有机溶剂中，加入碱和异丙基溴，加热反应一段时间，得下式VI所示中间体VI；S5：将中间体VI溶于有机溶剂中，加入联硼酸频那醇酯，钯催化剂和碱，加热反应一段时间到中间体VII；S6：将中间体VII溶于有机溶剂中，加入下式VIII所示5-溴吡啶衍生物VIII、钯催化剂和碱，加热反应一段时间，得下式I所示苯并吡嗪类化合物其中，R1为氢、卤素、酰基、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基；R2为氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C3-C7异环烷基。进一步的，所述步骤S1-S2中，室温反应的时间为12h，所述步骤S3-S6中，加热反应的温度为80℃，反应时间为12h。进一步的，所述步骤S1中，所述有机溶剂为甲醇或N,N-二甲基甲酰胺，所述碱为碳酸钾或碳酸钠，所述甲基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯；所述步骤S2中，所述有机溶剂为甲醇或乙醇，所述还原试剂为氢气、水合肼或铁粉；所述步骤S3中，所述有机溶剂为四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，所述碱为碳酸钾或碳酸钠；所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.苯并吡嗪类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/nS1：将5-溴-2-硝基苯胺溶于有机溶剂中，之后加入碱和甲基化试剂，室温下反应一段时间，得下式III所示中间体III；/n

【技术特征摘要】
1.苯并吡嗪类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将5-溴-2-硝基苯胺溶于有机溶剂中，之后加入碱和甲基化试剂，室温下反应一段时间，得下式III所示中间体III；



S2：将中间体III溶于有机溶剂中，加入还原试剂，室温反应一段时间，得下式IV所示中间体IV；



S3：将中间体IV溶于有机溶剂中，加入碱和1，2-二溴乙烷，加热反应一段时间，得下式V所示中间体V；



S4：将中间体V溶于有机溶剂中，加入碱和异丙基溴，加热反应一段时间，得下式VI所示中间体VI；



S5：将中间体VI溶于有机溶剂中，加入联硼酸频那醇酯，钯催化剂和碱，加热反应一段时间到中间体VII；



S6：将中间体VII溶于有机溶剂中，加入下式VIII所示5-溴吡啶衍生物VIII、钯催化剂和碱，加热反应一段时间，得下式I所示苯并吡嗪类化合物



其中，
R1为氢、卤素、酰基、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基；
R2为氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C3-C7异环烷基。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S1-S2中，室温反应的时间为12h，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：江海松，江城松，
申请(专利权)人：嘉兴秀君医疗器械有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33