经胃肠施用的多孔消化道吸着剂聚合物用于预防或治疗辐射诱导的黏膜炎、食管炎、小肠炎、结肠炎和胃肠急性放射综合征的用途制造技术

本文中公开了使用一种或更多种经胃肠(例如，经口、通过饲管或胃管、通过造口术或经直肠)施用的消化道吸着剂聚合物用于预防或治疗由辐射暴露引起的急性或慢性口腔黏膜炎、食管炎、小肠炎、结肠炎或胃肠急性放射综合症(GI‑ARS)的组合物和方法。

A porous digestive tract sorbent polymer for gastrointestinal use for the prevention or treatment of radiation-induced mucositis, esophagitis, enteritis, colitis, and gastrointestinal acute radiation syndrome

This paper discloses the use of one or more of the gastrointestinal (for example, by mouth, through the feeding tube or tube, through the ostomy or rectal gastrointestinal) polymer sorbent used for the prevention or treatment caused by acute or chronic inflammation of the oral mucosa, by exposure to radiation esophagitis, enteritis, colitis or gastrointestinal acute radiation syndrome (GI ARS) compositions and methods.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经胃肠施用的多孔消化道吸着剂聚合物用于预防或治疗辐射诱导的黏膜炎、食管炎、小肠炎、结肠炎和胃肠急性放射综合征的用途
相关申请的交叉引用本申请要求2014年10月2号提交的美国临时申请No.62/058,864的权益。该申请的公开内容通过引用整体并入本文。
所公开的专利技术涉及多孔消化道吸着剂聚合物(porousenteronsorbentpolymer)领域。所公开的专利技术还涉及减轻、预防和/或治疗口腔黏膜炎、食管炎、放射性小肠炎(radiationenteritis)、结肠炎和胃肠急性放射综合征(gastrointestinalacuteradiationsyndrome)的领域。
技术介绍
用于治疗剂、能量或武器的放射性物质的广泛存在强调需要用于有效治疗意外或故意暴露的医疗准备。来自癌症放射治疗或来自急性辐射暴露(例如来自水或空气中放射性物质(例如“脏弹”、核能灾难或核爆炸)之广泛散播)的高能量辐射暴露(例如γ辐射或X射线)可穿透身体并引起例如细胞死亡和组织损伤的有害作用。宇宙射线和太阳耀斑是在太阳耀斑期间在高海拔和外太空中发生的另一种高能量辐射形式，其可导致类似的组织损伤。当胃肠(gastrointestinal，GI)道受影响时，辐射可导致口腔黏膜炎(头颈部辐射)、食道炎(通常为胸部辐射)、以及放射性小肠炎和结肠炎(由于腹部和骨盆辐射)，以及更广泛地，胃肠急性放射综合征(gastrointestinalacuteradiationsyndrome，GI-ARS)。除了次级治疗和支持治疗之外，目前没有批准任何药物治疗或对策用于预防、治疗或减轻暴露后的辐射毒性。辐射的急性生理效应之一是急性放射综合征(acuteradiationsyndrome，ARS)，其首先在胃肠道中出现(GI-ARS)。急性期在辐射暴露的几天内发生，这是由导致上皮隐窝丧失和溃疡的肠克隆源性细胞(intestinalclonogeniccells)丧失造成的。症状和并发症包括体重减轻、腹泻、脱水、对感染敏感以及当肠黏膜屏障受损时细菌和毒素的转移。细菌从肠转移至血液和内毒素血症可导致感染性休克和死亡。辐射损伤也可导致急性辐射暴露的延迟效应(GI-DEARE)。与ARS类似，辐射暴露的延迟效应也会对健康造成不利影响。从日本高剂量辐射暴露的幸存者以及从放射肿瘤治疗方面可明显看到这一点。接受癌症放射治疗的患者可在治疗后数月和数年内经常发生急性和延迟性GI肠病。在延迟效应中，50％接受治疗的盆腔肿瘤患者中存在高发生率的腹泻、便秘、阻塞、成瘘、严重炎症应答综合征和脓毒症的GI症状。GI-ARS的表征与其他综合征(例如造血系统(H-ARS))有联系。诱导GI-ARS的所有辐射剂量都将对骨髓产生重大影响。这将影响GI炎症和由于通过受损的肠上皮之细菌移位引起的感染的严重程度。针对高剂量辐射的主要器官后遗症也涉及其他器官损伤。例如，肺损伤由DEARE造成的。细胞因子、细菌毒素和其他炎性介质在疾病中发挥重要作用。减轻炎症可能提供有希望的治疗。例如，许多研究将炎症的减轻与抗癌效力相关联。这些病症中的每种通常都与高发病率和死亡率相关。因此，迫切需要提出用于预防(称为辐射防护剂)和减轻(称为缓解剂)辐射暴露的急性和延迟性不良作用的治疗。
技术实现思路
消化道吸着剂聚合物特别适合于预防或治疗这些病症。消化道吸着剂聚合物是新型的经胃肠施用(例如，通过经口、鼻管或胃管、造口术或经直肠途径施用)的用于GI道的局部抗炎治疗，其使用不可吸收的高度多孔消化道吸着剂聚合物。消化道吸着剂聚合物基于孔捕获和表面吸附隔离腔内细胞因子、细菌毒素和其他介质，并将其排出体外。消化道吸着剂聚合物可通过减轻肠炎症、肠通透性、细菌和毒素从肠腔转移至体循环、小肠结肠炎的症状(例如腹泻、全身炎症反应综合征和败血症)而潜在地降低GI-ARS中的死亡风险。在癌症放射治疗中，消化道吸着剂聚合物是γ稳定且射线可透的，并应保持稳定且不干扰放射治疗。通过减轻GI小肠炎和其他相关病症，消化道吸着剂聚合物可以能够使放射治疗降级(de-escalation)相关的不利事件最小化。或者，它可以帮助逐步提高辐射剂量以及旨在改善肿瘤杀伤的同期化学治疗。消化道吸着剂聚合物可用作暴露后辐射防护剂和/或辐射缓解剂。在由于大规模辐射暴露或在太空任务期间放射性小肠炎的预防中，消化道吸着剂聚合物可以自我施用。它们也可作为大剂量暴露后的GI辐射缓解剂。优选的消化道吸着剂聚合物包括来自于交联剂与一种或更多种以下可聚合单体的反应的交联聚合物材料：二乙烯基苯、苯乙烯、乙基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸鲸蜡酯、丙烯酸鲸蜡酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、乙烯基甲苯、乙烯基萘、乙烯基苄醇、乙烯基甲酰胺、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯。在某些实施方案中，消化道吸着剂聚合物的固体形式的特征是多孔。一些固体形式的特征在于具有这样的孔结构：至孔径的总体积为大于0.3cc/g且小于3.0cc/g干聚合物；其中交联聚合物材料的直径至孔体积与直径至孔体积之比小于7∶1，并且其中交联聚合物材料的直径至孔体积与直径至孔体积之比小于2∶1。在某些实施方案中，消化道吸着剂聚合物可以以直径为0.1微米至2厘米的珠形式制备。某些聚合物是粉末、珠或其他规则或不规则形状颗粒的形式。在一些方法中，不期望的分子是炎症介质，并且刺激剂包括细胞因子、超抗原、单核因子、趋化因子、干扰素、自由基、蛋白酶、花生四烯酸代谢物、前列环素、β内啡肽、花生四烯酰乙醇胺(anandimide)、2-花生四烯酰甘油(2-arachadonylglycerol)、四氢生物喋呤、血清素、组胺、缓激肽、可溶性CD40配体、生物活性脂质、氧化脂质、无细胞血红蛋白、生长因子、糖蛋白、朊粒(prion)、毒素、细菌和病毒毒素、内毒素、药物、血管活性物质、外源抗原和抗体。可进行本专利技术的一些方法使得消化道吸着剂聚合物是经胃肠施用的(例如，经口、经直肠、通过鼻胃管或胃管、或通过人体内的造口术)。在一些实施方案中，消化道吸着剂聚合物的多种固体形式包括直径为0.1微米至2厘米的颗粒。优选的消化道吸着剂聚合物是生物相容性的。在另一个实施方案中，本专利技术涉及制造消化道吸着剂聚合物的方法，所述消化道吸着剂聚合物包含含有有机相和水相的生物相容性的表面包被的聚合物体系，所述方法包括：形成包含可聚合单体的有机相和至少一种引发剂；形成含有至少一种分散剂、至少一种自由基抑制剂和至少一种缓冲剂的水相；通过搅拌将有机相分散到水相中以形成有机微滴的混悬液；以及通过加热涂布有分散剂的有机相微滴的悬浮液来聚合有机相，从而在消化道吸着剂聚合物上形成生物相容性的表面涂层。在另一个实施方案中，本专利技术涉及具有生物相容性涂层的消化道吸着剂聚合物，所述生物相容性涂层包含至少一种用于制造消化道吸着剂聚合物的交联剂和至少一种分散剂，由此分散剂在消化道吸着剂聚合物上形成生物相容性表面。在另一个实施方案中，生物相容性聚合物包含聚(N-乙烯基吡咯烷酮)。在另一个实施方案中，生物相容性聚合物选自包含以下的组：聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)、聚(丙烯酸)的盐、聚(甲基丙烯本文档来自技高网...

【技术保护点】
使用一种或更多种经胃肠(例如，经口、通过饲管或胃管、通过造口术或经直肠)施用的消化道吸着剂聚合物来预防或治疗由辐射暴露引起的急性或慢性口腔黏膜炎、食管炎、小肠炎、结肠炎或胃肠急性放射综合征(GI‑ARS)的方法。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.02 US 62/058,8641.使用一种或更多种经胃肠(例如，经口、通过饲管或胃管、通过造口术或经直肠)施用的消化道吸着剂聚合物来预防或治疗由辐射暴露引起的急性或慢性口腔黏膜炎、食管炎、小肠炎、结肠炎或胃肠急性放射综合征(GI-ARS)的方法。2.权利要求1所述的方法，其中所述消化道吸着剂聚合物用于预防或治疗癌症放射治疗的并发症(特别是胃肠并发症、黏膜炎、食管炎、小肠炎、结肠炎和对胃肠组织的损伤)。3.权利要求1所述的方法，其中辐射源是通过辐射或通过污染空气、食物或水传送的γ辐射、X射线或宇宙辐射(例如，在太空或空中旅行或暴露于太阳耀斑)。4.权利要求1所述的方法，其中所述消化道吸着剂聚合物包含来自于交联剂与一种或更多种以下可聚合单体之反应的交联聚合物材料：苯乙烯、乙基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸鲸蜡酯、丙烯酸鲸蜡酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、乙烯基甲苯、乙烯基萘、乙烯基苄醇、乙烯基甲酰胺、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯。5.权利要求1所述的方法，其中所述消化道吸着剂聚合物的特征在于具有这样的孔结构：至孔径的总体积大于0.3cc/g至3.0cc/g干聚合物；其中交联聚合物材料的直径至孔体积与直径至孔体积之比小于7∶1，并且其中交联聚合物材料的直径至孔体积与直径至孔体积之比小于2∶1。6.权利要求1所述的方法，其中所述消化道吸着剂聚合物通过胶囊剂、片剂、软膏、泥敷剂，以浆料形式、栓剂或灌肠剂，通过经口、经直肠、鼻胃管或胃管，或者造口术途径施用。7.权利要求1所述的方法，其中所述消化道吸着剂聚合物除去炎症介质，其包括但不限于：细胞因子、超抗原、单核因子、趋化因子、干扰素、自由基、蛋白酶、花生四烯酸代谢物、前列环素、β内啡肽、花生四烯酰乙醇胺、2-花生四烯酰甘油、四氢生物喋呤、血清素、组胺、缓激肽、可溶性CD40配体、生物活性脂质、氧化脂质、无细胞血红蛋白、生长因子、糖蛋白、朊粒、毒素、细菌和病毒毒素、内毒素、药物、血管活性物质、外源抗原和来自肠腔的抗体。8.权利要求1所述的方法，其中所述消化道吸着剂聚合物是生物相容性的。9.权利要求1所述的方法，其中所述消化道吸着剂聚合物是粉末、混悬液、珠或者其他规则或不规则形状颗粒的形式。10.权利要求1所述的方法，其中所述消化道吸着剂聚合物的直径为0.1微米至2厘米。11.权利要求1所述的方法，其中所述消化道吸着剂聚合物防止胃肠黏膜破坏或促进胃肠黏膜愈合，或者两者兼有。12.权利要求1所述的方法，其中所述消化道吸着剂聚合物降低肠炎症、肠通透性；防止细菌、内毒素和毒素从肠腔转移至身体，全身炎症反应综合征(SIRS)，脓毒症。13.权利要求1所述的方法，其中所述消化道吸着剂聚合物降低血红素急性放射综合征(Heme-ARS)的风险、急性辐射暴露的延迟效应(DEARE)或急性放射综合征对其他器官例如肺的效应。14.权利要求1所述的方法，其中所述消化道吸着剂聚合物改善GI-ARS或者急性放射性小肠炎或结肠炎中的存活。15.权利要求1所述的方法，其中所述消化道吸着剂聚合物减轻例如GI-ARS或者急性放射性小肠炎或结肠炎中体重减轻、腹泻、呕吐、疼痛、液体丢失的症状。16.权利要求1所述的方法，其中所述消化道吸着剂聚合物是对γ辐射稳定的。17.权利要求1所述的方法，其中所述消化道吸着剂聚合物是对γ辐射稳定的，并且可在放射治疗之前或与其同时施用。18.权利要求1所述的方法，其中所述消化道吸着剂聚合物不吸收辐射或辐射吸收极小(射线可透的)，并因此不影响治疗疾病例如癌症的放射治...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡迈拉·贝居姆·阿利，托马斯·D·戈洛比什，文森特·J·卡波尼，菲利普·P·陈，韦伊塔伊·扬，安德鲁·罗贝特·沙伊雷尔，
申请(专利权)人：西托索尔本茨公司，
类型：发明
国别省市：美国,US