制备艾乐替尼的方法技术

本发明专利技术涉及制备艾乐替尼或其药学上可接受的盐的方法，并涉及相关的中间体。

Method of preparation of alentinib

【技术实现步骤摘要】
制备艾乐替尼的方法
本专利技术涉及制备艾乐替尼(alectinib)或其药学上可接受的盐的方法。本专利技术还涉及在这种方法中有用的中间体化合物以及这种中间体化合物的制备。
技术介绍
艾乐替尼，化学名为9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈由式I表示艾乐替尼被批准为盐酸盐，它是药物的活性成分，预期以胶囊形式口服。它是一种间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，可用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者。由式I表示的艾乐替尼及其盐酸盐描述于WO2010/143664中。该PCT申请的实施例366描述了方案1中所述的艾乐替尼及其盐酸盐的制备：Kinoshita等，Bioorg.Med.Chem.,2012,20,1271-1280也报道了使用上述方法制备艾乐替尼并提供了反应产率。在上述方法中，使用六步法从化合物E3-2制备盐酸艾乐替尼，其总产率非常低(约8.8％)。具体而言，在化合物F3-11中引入乙基涉及三步法：首先，通过三异丙基甲硅烷基保护的衍生物将溴转化为乙炔基，然后裂解三异丙基甲硅烷基(TIPS)，最后通过乙炔基催化氢化为乙基进行还原。上述用于引入乙基的三步法具有几个缺点：它使用一些昂贵且有毒的试剂，并且总产率低(约14％)。特别地，通过与昂贵的三异丙基甲硅烷基乙炔偶合，将溴转化为三异丙基甲硅烷基保护的乙炔基，并且涉及使用有毒的四正丁基氟化铵(TBAF)作为TIPS保护裂解的试剂。因此，仍然需要改进这种方法并开发有效、简单和工业上可行的合成路线，其可以克服现有技术的缺点。特别重要的是开发一种方法，该方法将允许增加特定步骤的产率，从而提高整个技术的产率。为了克服与现有技术有关的问题，本文描述了一种新的和改进的方法，该方法使用便宜且毒性较小的试剂以较高的产率提供了艾乐替尼或其药学上可接受的盐。
技术实现思路
已经开发出一种制备式I的艾乐替尼或其药学上可接受的盐的方法该方法包括以下步骤：a)在碱、钯催化剂和配体的存在下，使式Ⅳ的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔(TMS-acetylene)反应b)在溶剂，例如醇溶剂如甲醇的存在下，用碱诸如K2CO3处理所得的式III的中间体化合物和c)通过乙炔基的还原将所得的式II的中间体化合物转化为艾乐替尼或其药学上可接受的盐，优选盐酸盐优选通过分离所有中间体化合物，即式III和II的中间体化合物来进行上述方法。还优选地，在不分离式III的中间体化合物的情况下进行该方法。甚至更优选地，上述方法以一锅反应(one-potreaction)进行，即，不需要分离任何式III和II的中间体化合物，而是直接完成向艾乐替尼或其药学上可接受的盐，优选盐酸盐的全部转化。定义除非另外指出，否则以下定义与本申请结合使用。术语“室温”是指约15℃至35℃，优选为约20℃至30℃，更优选为25℃的温度。术语“包括(comprising和comprises)”是指所列举的要素或其在结构或功能上的等同物，以及未列举的任何其他一个或多个要素。术语“具有(having)”和“包含(including)”也应解释为开放式的。本文叙述的所有范围包括端点，包括列举两个值之间的范围的那些端点。不管是否如此指出，本文所列举的所有值都是根据情况所定义的近似值，包括用于测量值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。术语“可选的(optional)”或“可选地(optionally)”用来表示说明书中描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括事件发生的实例和事件不发生的实例。如本文所用，术语“接触(contacting)”包括混合、添加、制浆、搅拌或其组合。如本文所用，术语“约”应解释为修饰术语或值，使得其不是绝对的。该术语将根据情况定义。这至少包括用于测量值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。术语“药学上可接受的盐”包括例如与无机酸的盐，无机酸例如盐酸、氢碘酸、磷酸、膦酸、硫酸、氢溴酸，或者与有机酸的盐，有机酸例如羧酸，诸如甲酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、水杨酸、三氟乙酸、三氯乙酸、草酸、苯甲酸或者磺酸，诸如对甲苯磺酸或甲磺酸。缩写DMFN,N-二甲基甲酰胺dppb1,4-双(二苯基膦基)丁烷dppf1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁dppe1,2-双(二苯基膦基)乙烷dppp1,3-双(二苯基膦基)丙烷eq.当量HPLC高效液相色谱MeOH甲醇PdCl2二氯化钯(II)或二氯钯(II)TBAF四丁基氟化铵TEA三乙胺TIPS三异丙基甲硅烷基TMS三甲基甲硅烷基XPhos2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯具体实施方式已经发现，通过使用三甲基甲硅烷基乙炔代替三异丙基甲硅烷基乙炔，可以方便地将乙基引入式IV的化合物(在引用的现有技术中为F3-11)中。然后，通过在溶剂例如醇溶剂中使用碱，在温和条件下裂解式III的中间体化合物的三甲基甲硅烷基保护基。最后，通过还原，例如通过催化氢化，将式II的中间体化合物的乙炔基转化为乙基，从而得到最终的化合物，即艾乐替尼。这个方法有几个优点。三甲基甲硅烷基乙炔比三异丙基甲硅烷基乙炔便宜很多。另外，可以通过使用更温和且更便宜的反应条件来裂解式III的中间体化合物：避免使用有毒的TBAF，因为它被诸如无机碱的碱替代。此外，通常使用便宜的溶剂，例如醇溶剂代替昂贵的THF。结果，新方法比现有技术更安全、更便宜和更环保。因此，这种新方法更具成本效益；此外，它简单有效，因此适合工厂规模生产。此外，与现有技术在化学产率方面相比，本专利技术制备艾乐替尼的方法通过在式IV的中间体化合物中引入乙基也提供了改进的方法。在第一方面，本专利技术提供了一种制备艾乐替尼的方法，其包括以下步骤a)、b)和c)。步骤a)：在碱、钯催化剂和配体的存在下，使式IV的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔优选在合适的溶剂中反应，以获得如上定义的式III的中间体化合物。优选地，碱是有机碱，其可以选自由三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、吡咯烷、哌啶、N-甲基吗啉、四甲基胍(TMG)、1,8-二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)和N,N,N′,N′-四甲基乙二胺组成的组。更优选地，碱是TEA。在催化剂的存在下进行步骤a)。该催化剂优选是钯(II)或钯(0)催化剂，并且通常与配体结合使用，该配体可以是单独的试剂或可以包含在钯催化剂试剂中。配体优选选自由三苯基膦(PPh3)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、1,2-双(二苯基膦基)乙烷(dp本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备式I的艾乐替尼或其药学上可接受的盐的方法/n

【技术特征摘要】
20181207 EP 18211036.1;20190704 EP 19184409.11.制备式I的艾乐替尼或其药学上可接受的盐的方法



所述方法包括以下步骤：
a)在碱、钯催化剂和配体的存在下，使式Ⅳ的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔反应



b)用碱处理所得的式Ⅲ的中间体化合物

和
c)通过乙炔基的还原将所得的式II的中间体化合物转化为艾乐替尼或其药学上可接受的盐





2.根据权利要求1所述的方法，其中，
在70-90℃范围内的温度下进行步骤a)，并且所述碱是有机碱；
在醇溶剂中进行步骤b)，并且所述碱是无机碱。


3.根据权利要求1或2所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·卡布里，A·托洛梅利，A·徳尼西，L·法拉扎诺，
申请(专利权)人：费森尤斯卡比有限公司，博洛尼亚大学，
类型：发明
国别省市：意大利;IT