一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法，本发明专利技术的方法以聚乙二醇为主要原料，与官能团小分子（端基修饰剂）发生反应进行端基修饰，得到单端基和双端基修饰的聚乙二醇混合物，再将这种混合物与丙交酯、己内酯、丙交酯或羟基乙酸等脂肪族环状酯类单体，通过开环聚合制得两亲性嵌段共聚物和未参与聚合反应的双端基修饰的聚乙二醇。再进一步纯化，得到较纯净的单端基修饰两亲性嵌段共聚物。本发明专利技术制备基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物，不需要先得到纯的单端基取代聚乙二醇，直接反应得到单端基修饰的两亲性嵌段共聚物，通过简单的洗涤方法得到纯的单端基修饰的两亲性嵌段共聚物，操作简便，节约时间和经济成本。

A preparation method of amphiphilic block copolymers based on PEG end group modification

【技术实现步骤摘要】
一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法
本专利技术属于高分子材料合成领域，具体涉及一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法。
技术介绍
聚乙二醇(poly(ethyleneglycol))，也称聚乙二醇醚，是指环氧乙烷的聚合物或寡聚物。PEG被广泛用于修饰大分子、生物分子以及表面修饰，具有多种生物、化学以及药物应用所需的独特性质，其优点在于无毒性、无免疫原性、生物相容性以及在水和多种有机溶剂中较好的溶解性。线性PEG链具有高度柔性，其亲水性可以提高共轭药物在生理条件下较好的溶解性。现阶段用来做药物修饰的PEG大多为一端羟基被甲基封闭的单甲氧基聚乙二醇(mPEG)，其与脂肪族环状酯类单体反应生成两亲性嵌段共聚物，以此来与脂溶性药物形成纳米胶束。纳米胶束药物可通过渗透增强和滞留效应(enhancedpermeabilityandretentioneffect，EPR)效应，对肿瘤组织起到被动靶向作用。抗癌药物经过两亲性嵌段共聚物修饰以后，往往具有以下优点：良好的肿瘤靶向性，更好的溶解度，更长的半衰期，较小的毒副作用，大大改善抗癌药物的毒性大、无选择性、溶解度小等缺点。为了进一步提高纳米胶束药物对于肿瘤组织的靶向选择性，在亲水性PEG上偶联一个具有主动靶向作用的小分子是非常重要的策略之一。因此合成聚乙二醇端功能化修饰的两亲性嵌段共聚物对于制备具有靶向性的纳米胶束药物非常重要。该类聚有端基修饰的两亲性嵌段共聚物通常由具有亲水性的端基PEG和亲酯性的聚丙交酯、聚己内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物组成。该种高分子化合物主要合成方法是将单端修饰的聚乙二醇与脂肪族环状脂类单体进行开环反应得到端基修饰的两亲性嵌段共聚物。但是此法所需要的单端基修饰的聚乙二醇需要先分离纯化，其纯化操作较为繁琐且需要大量时间。因此，该类端基修饰的两亲性嵌段共聚物市售价格较为昂贵，在nanosoftpolymers公司给出的单羧基聚乙二醇(分子量2000)-聚丙交酯(分子量2000)市售价格为1200美元/g。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种简便高效的基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物及其制备方法，本专利技术的制备方法以聚乙二醇为主要原料，与官能团小分子(端基修饰剂)发生反应进行端基修饰，得到单端基和双端基修饰的聚乙二醇混合物(标记为X-PEG-OH/X-PEG-X)。再将这种混合物X-PEG-OH/X-PEG-X与丙交酯(lacticacid，LA)、己内酯(caprolactone，CL)、丙交酯或羟基乙酸(lacticandglycolicacid，LA，GA)等脂肪族环状酯类单体，通过开环聚合制得两亲性嵌段共聚物(X-PEG-PLA/PCL/PLGA)和未参与聚合反应的双端基修饰的聚乙二醇(X-PEG-X)。再进一步纯化，得到较为纯净的单端基修饰两亲性嵌段共聚物(X-PEG-PLA/PCL/PLGA)，具体过程如下式：所述的一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物，其特征在于其结构为式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)中的一种：式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)中：X是端基官能团，选自下列之一：a＝2～912的整数，b＝1～556的整数，c＝1～352的整数，d＝1～670的整数。所述的一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：1)制备单端基和双端基修饰的聚乙二醇混合物：将聚乙二醇、添加剂溶于溶剂A中搅拌溶解，得到溶液A；将端基修饰剂溶于溶剂B中，得到溶液B；其中所述端基修饰剂为丁二酸酐、对甲苯磺酰氯、叠氮化钠、2-溴-异丁酰溴、3-溴-丙酸、氯丙烯、丙烯酸、4-戊炔酸、丁醛酸、硫氢化钠、硫代乙酸、苯甲酸、3-马来酰亚胺-丙酸或硫辛酸；在氮气保护下，将溶液B滴加到溶液A中，在0-90℃条件下反应12-72小时；反应结束后，反应液经二氯甲烷-水混合液萃取、分液，有机相浓缩，所得浓缩液再经冰乙醚沉淀纯化，分离出冰乙醚中形成的固体沉淀物后进行真空干燥，得到单端基和双端基修饰的聚乙二醇混合物；2)制备端基修饰的两亲性嵌段共聚物：在氮气保护下，将步骤1)所得单端基和双端基修饰的聚乙二醇混合物与脂肪族环状酯类单体溶于甲苯中，并在100-150℃下回流反应0.3-1h，然后加入辛酸亚锡催化剂并在110-150℃条件下继续反应3-9小时；反应结束后冷却至室温，反应液经二氯甲烷-水混合液萃取、分液，有机相浓缩，浓缩物用二氯甲烷复溶形成澄清溶液，加入正己烷搅拌形成浑浊沉淀后，静置分层为上层浑浊液和下层油状物，分液，所得下层油状物进行真空干燥，得到单端基修饰的两亲性嵌段共聚物和双端基修饰的聚乙二醇组成的混合物；3)纯化端基修饰的两亲性嵌段共聚物：步骤2)所得单端基修饰的两亲性嵌段共聚物和双端基修饰的聚乙二醇组成的混合物，先用乙醇洗涤除去其中的双端基修饰的聚乙二醇后，再经正己烷沉淀纯化，分离出正己烷中形成的固体沉淀物后进行真空干燥，即得到单端基修饰的两亲性嵌段共聚物。所述的一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于步骤1)中，溶剂A或溶剂B为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈中的一种或两种以上混合物；聚乙二醇与端基修饰剂的投料摩尔比为1:1.0～5。所述的一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于所述端基修饰剂为丁二酸酐，所述添加剂由4-二甲氨基吡啶与吡啶按3～5:1的质量比混合而成，添加剂与聚乙二醇的投料质量比为0.002～0.003:1；。所述的一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于所述端基修饰剂为对甲苯磺酰氯或2-溴异丁酰溴，所述添加剂为4-二甲氨基吡啶，添加剂与聚乙二醇的投料质量比为0.007～0.009:1。所述的一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于所述端基修饰剂为氯丙烯，所述添加剂为氢氧化钠与四丁基溴化铵按2～3:1的质量比混合而成，添加剂与聚乙二醇的投料质量比为0.08～0.09:1。所述的一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于所述端基修饰剂为4-戊炔酸或丙炔酸，所述添加剂为4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与三乙胺按0.04～0.08:1.2～1.6:1的质量比混合而成，添加剂与聚乙二醇的投料质量比为0.3～0.8:1。所述的一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于步骤2)中，所述脂肪族环状酯类单体为丙交酯、己内酯、乙交酯中的至少一种；步骤1)所得单端基和双端基修饰的聚乙二醇混合物与脂肪族环状酯类单体的投料质量比为1:0.9～1.2；所述脂肪族环状酯类单体与辛酸亚锡的投料摩尔比为1.0～1.2：0.1。所述的一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于步骤3)纯化端基修饰的两亲性嵌段共聚物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：/n1）制备单端基和双端基修饰的聚乙二醇混合物：/n将聚乙二醇、添加剂溶于溶剂A中搅拌溶解，得到溶液A；/n将端基修饰剂溶于溶剂B中，得到溶液B；其中所述端基修饰剂为丁二酸酐、对甲苯磺酰氯、叠氮化钠、2-溴-异丁酰溴、3-溴-丙酸、氯丙烯、丙烯酸、4-戊炔酸、丁醛酸、硫氢化钠、硫代乙酸、苯甲酸、3-马来酰亚胺-丙酸或硫辛酸；/n在氮气保护下，将溶液B滴加到溶液A中，在0-90℃条件下反应12-72小时；反应结束后，反应液经二氯甲烷-水混合液萃取、分液，有机相浓缩，所得浓缩液再经冰乙醚沉淀纯化，分离出冰乙醚中形成的固体沉淀物后进行真空干燥，得到单端基和双端基修饰的聚乙二醇混合物；/n2）制备端基修饰的两亲性嵌段共聚物：在氮气保护下，将步骤1）所得单端基和双端基修饰的聚乙二醇混合物与脂肪族环状酯类单体溶于甲苯中，并在100-150℃下回流反应0.3-1h，然后加入辛酸亚锡催化剂并在110-150℃条件下继续反应3-9小时；反应结束后冷却至室温，反应液经二氯甲烷-水混合液萃取、分液，有机相浓缩，浓缩物用二氯甲烷复溶形成澄清溶液，加入正己烷搅拌形成浑浊沉淀后，静置分层为上层浑浊液和下层油状物，分液，所得下层油状物进行真空干燥，得到单端基修饰的两亲性嵌段共聚物和双端基修饰的聚乙二醇组成的混合物；/n3）纯化端基修饰的两亲性嵌段共聚物：步骤2）所得单端基修饰的两亲性嵌段共聚物和双端基修饰的聚乙二醇组成的混合物，先用乙醇洗涤除去其中的双端基修饰的聚乙二醇后，再经正己烷沉淀纯化，分离出正己烷中形成的固体沉淀物后进行真空干燥，即得到单端基修饰的两亲性嵌段共聚物。/n...

【技术特征摘要】
1.一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1）制备单端基和双端基修饰的聚乙二醇混合物：
将聚乙二醇、添加剂溶于溶剂A中搅拌溶解，得到溶液A；
将端基修饰剂溶于溶剂B中，得到溶液B；其中所述端基修饰剂为丁二酸酐、对甲苯磺酰氯、叠氮化钠、2-溴-异丁酰溴、3-溴-丙酸、氯丙烯、丙烯酸、4-戊炔酸、丁醛酸、硫氢化钠、硫代乙酸、苯甲酸、3-马来酰亚胺-丙酸或硫辛酸；
在氮气保护下，将溶液B滴加到溶液A中，在0-90℃条件下反应12-72小时；反应结束后，反应液经二氯甲烷-水混合液萃取、分液，有机相浓缩，所得浓缩液再经冰乙醚沉淀纯化，分离出冰乙醚中形成的固体沉淀物后进行真空干燥，得到单端基和双端基修饰的聚乙二醇混合物；
2）制备端基修饰的两亲性嵌段共聚物：在氮气保护下，将步骤1）所得单端基和双端基修饰的聚乙二醇混合物与脂肪族环状酯类单体溶于甲苯中，并在100-150℃下回流反应0.3-1h，然后加入辛酸亚锡催化剂并在110-150℃条件下继续反应3-9小时；反应结束后冷却至室温，反应液经二氯甲烷-水混合液萃取、分液，有机相浓缩，浓缩物用二氯甲烷复溶形成澄清溶液，加入正己烷搅拌形成浑浊沉淀后，静置分层为上层浑浊液和下层油状物，分液，所得下层油状物进行真空干燥，得到单端基修饰的两亲性嵌段共聚物和双端基修饰的聚乙二醇组成的混合物；
3）纯化端基修饰的两亲性嵌段共聚物：步骤2）所得单端基修饰的两亲性嵌段共聚物和双端基修饰的聚乙二醇组成的混合物，先用乙醇洗涤除去其中的双端基修饰的聚乙二醇后，再经正己烷沉淀纯化，分离出正己烷中形成的固体沉淀物后进行真空干燥，即得到单端基修饰的两亲性嵌段共聚物。


2.如权利要求1所述的一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于步骤1）中，溶剂A或溶剂B为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈中的一种或两种以上混合物；聚乙二醇与端基修饰剂的投料摩尔比为1:1.0～5。


3.如权利要求1所述的一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：帅棋，徐姣，苏为科，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33