可生物降解的骨胶制造技术

本发明专利技术涉及用作骨和组织粘合剂的生物可吸收聚合物。本发明专利技术还涉及带有粘合剂结构部分的生物可吸收聚合物分子的合成和这样的化合物在胶粘和稳定断骨和受损组织的方法中的用途。本发明专利技术还涉及这样的化合物作为用于伤口护理应用的粘合密封剂的用途。本发明专利技术还涉及这样的化合物作为用于组织工程和3D打印应用的可生物降解墨水的用途。本发明专利技术还涉及这样的化合物作为药物递送平台的用途。

Biodegradable bone glue

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可生物降解的骨胶
本专利技术涉及用作骨和组织粘合剂的生物可吸收聚合物。本专利技术还涉及带有粘合剂结构部分的生物可吸收聚合物分子的合成和这样的化合物用于胶粘和稳定断骨和受损组织的用途。本专利技术还涉及这样的化合物作为用于伤口护理应用的粘合密封剂的用途。本专利技术还涉及这样的化合物作为用于组织工程和3D打印应用的可生物降解墨水的用途。本专利技术还涉及这样的化合物作为药物递送平台的用途。
技术介绍
当前，最常见的固定断骨和受损组织的方法主要依赖于使用机械和刚性手段。根据应用领域，所选固定装置可以是钉子、螺丝、板等。尽管这些方法可能有利于稳定和愈合粗和健壮的骨骼，如长骨，但当它们用于愈合上肢和下肢中的更小区域和更复杂的骨骼时，内固定装置的使用可能有害(Hoffmann,B.,Volkmer,E.,Kokott,A.等人，JMaterSci:MaterMed(2009)20:2001.doi:10.1007/s10856-009-3782-5；FortschrKieferGesichtschir.1991；36:30-3)。在这些情况下，施加程序会由于施加于小面积碎片的力而造成进一步的折断，这会造成并发症骨折(InternationalJournalofOralandMaxillofacialSurgery[2004,33(4):377-381]；CompendContinEducDent.2005；8:565–571；JOralMaxillofacSurg.1991；49:683–688；JCraniofacSurg.1990；1:35–52；JOralMaxillofacSurg.1999；57:130–134)。因此，能用微创手术将小骨片和软组织胶粘在一起的生物可吸收粘合剂的使用对于科学界和医学界是非常感兴趣的。当其涉及支持在开放手术中固定医疗器械时，这样的粘合剂体系的发展极其有益。与通常涉及钻入导向孔并随之带来损伤解剖结构如血管或神经的风险(其造成并发症、延长住院时间和提高的成本)的标准方法相比，这种体系能使重量更均匀分布在骨片之间并使施加程序更容易。此外，此类材料的使用可扩展到多种多样的应用，包括承重骨、骨填充物、骨浆、牙科、药物递送、增材制造、3D打印等。迄今，在文献中已经报道了允许实现令人满意的机械强度并结合适当的生物相容性和生物可降解特性以用于软组织的一些实例(SpotnitzWD:Fibrinsealant:past,present,andfuture:abriefreview.WorldJSurg2010,34(4):632–634)。尽管为开发用于骨骼的类似体系作出许多努力，但目前商业化的主要是不可生物降解的骨水泥。由于进行微创手术的可能性，生物可吸收胶的使用在这一领域中引起极大兴趣，并解决了高效接合小骨，如四肢、听小骨等的需要。完全可生物降解胶的使用不仅有助于稳定小骨(其中内固定装置的使用不切实际)，还避免旨在移除植入的内固定装置的任何额外手术。用于体内应用的粘合剂体系的现状可分成两大类：1)合成胶和2)生物衍生物/仿生胶(inspiredglues)。用于稳定生物组织的合成粘合剂的报道最多的种类之一是氰基丙烯酸烷基酯。尽管一大类氰基丙烯酸酯粘合剂在伤口护理领域中已成功商业化，但由于报告的毒副作用，用于内部生物组织的商业氰基丙烯酸酯胶的发展仍代表一个挑战。已经为作为骨水泥应用开发了一大类聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)材料。由于PMMA骨水泥与骨具有很小至没有固有附着力，尤其是在湿条件下，它们的固定性质代替地由在材料硬化过程中在多孔骨与医疗植入物之间形成机械互锁造成(D.F.Farrar/InternationalJournalofAdhesion&Adhesives33(2012)89–97)。聚氨酯代表用于医疗应用的另一类重要材料。PolynovoBiomaterials已经开发出被称为NovoSorb的液体凝胶，其类似于胶水并容易注入体内。在骨折处施加的情况下，该凝胶固化成可生物降解的聚氨酯基聚合物，其将断骨胶粘在一起并机械支撑断骨，同时该聚合物有助于愈合过程(AdhikariRajuetall.Biodegradableinjectablepolyurethanes:Synthesisandevaluationfororthopedicapplications-Biomaterials(2008),29(28),3762-3770)。CoheraMedicalInc.已经开发出TissuGlu，一种获得FDA批准用于外科内用的合成赖氨酸基氨酯胶粘剂。CoheraMedicalInc.最近也已获得FDA批准开始其用于减少吻合口漏的Sylys手术密封剂的临床试验。但是，它们尚未强调其用于骨粘合剂应用的用途。作为使用合成粘合剂的替代，科学界已经对开发可行的仿生粘合剂产生极大的兴趣。在这方面主要的挑战是仿生粘合剂在湿环境中通常提供的低机械强度和粘合强度(D.F.Farrar/InternationalJournalofAdhesion&Adhesives33(2012)89–97)。但是，在自然界中发现若干实例甚至在湿环境中施加时也表现出天然粘合剂的高机械强度和粘合强度。贻贝和海虫分泌能够强附着于高湿表面的天然粘液。这些生物材料中邻苯二酚和有机磷酸酯结构部分的高比例已启发科学界利用邻苯二酚和有机磷酸酯的粘附性质合成复制这样的体系(TheJournalofExperimentalBiology207,4727-4734PublishedbyTheCompanyofBiologists2004doi:10.1242/jeb.01330；TimothyJDeming,CurrentOpinioninChemicalBiology1999,3:100–105)。在这方面，已经开发出天然衍生的粘合剂聚(DHHCA-共-3HPPA)共聚物(DHHCA＝3,4-二羟基氢化肉桂酸，3HPPA＝3-(3-羟基苯基)丙酸)，并且由于由天然芳环构成的强主链而表现出极好的附着力。这种粘合剂的粘附机制源自自然界中的贻贝粘附(专利WO2015068503)。已经开发出基于PEG和DOPA的生物可吸收聚合物作为骨粘合剂。也可通过原位氧化交联加工官能化PEG以形成具有提高的机械强度的水凝胶(专利US2012/0156164)。它们使用天然聚合物作为骨架，如明胶、壳聚糖、肝素、纤维素、葡聚糖、葡聚糖硫酸酯、硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸皮肤素、藻酸盐、胶原、白蛋白、纤连蛋白、层粘蛋白、弹性蛋白、玻连蛋白、透明质酸和纤维蛋白原等。天然聚合物的使用导致可能较低的机械性质，也可触发生物响应；因此，需要恰当评估它们的体内应用。已经开发出具有粘合到硬组织如骨骼和牙齿上的能力的基于用磷酸酯结构部分官能化的多糖(pullulan)的多官能生物材料(BiomedicalMaterials,2015,10(6),1-9)。它们也使用天然聚合物如pullulan作为骨架。但是，天然聚合物的使用导致可能较低的机械性质。天然聚本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的生物可吸收聚合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170428 US 62/491,6651.式I的生物可吸收聚合物



其中：
R是：



其中：
m在4至90之间；
n在5至200之间；
x在1至200之间；且
y在0至200之间。


2.一种组合物，其包含：
权利要求1的式I的生物可吸收聚合物或其混合物；
溶剂；和
非溶剂。


3.权利要求2的组合物，其中所述组合物进一步包含
添加剂。


4.权利要求3的组合物，其中将所述添加剂溶解在所述非溶剂中。


5.权利要求2或3的组合物，其中所述组合物进一步包含抗微生物剂、抗菌剂或其混合物。


6.权利要求2或3的组合物，其中所述溶剂是丙酮、氯仿、二氯甲烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、聚乙二醇或N-甲基-2-吡咯烷酮。


7.权利要求2或3的组合物，其中所述非溶剂是乙醇、甲醇、水、环己烷、己烷、戊烷、过氧化氢、二乙基醚、叔丁基甲基醚(TBME)、磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)或其混合物。


8.权利要求3的组合物，其中所述添加剂是生长因子、维生素、生物制剂、抗生素、抗病毒剂、阿伦膦酸盐、奥帕膦酸盐、依替膦酸盐、胆骨化醇(维生素D)、生育酚(维生素E)、吡哆醇(维生素B6)、钴胺素(维生素B12)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、甘氨酸、赖氨酸、青霉素、头孢菌素、四环素、拉米夫定和齐多夫定、聚乙二醇、聚氨基酸(通常，多于50个连接的氨基酸并包括例如蛋白质和/或多肽)、脂族聚酯(包括例如聚乳酸、聚乙醇酸和/或聚己内酯)、糖类(包括例如糖)、多糖(例如淀粉)、脂族聚碳酸酯、聚胺(包括例如聚乙烯亚胺)、聚酐、类固醇(例如氢化可的松)、甘油、抗坏血酸、氨基酸(例如赖氨酸、酪氨酸、丝氨酸和/或色氨酸)或肽(通常，2至50个连接的氨基酸)、无机粒子(例如生物玻璃、羟磷灰石、陶瓷粒子)、聚乙烯亚胺(PEI)、多聚-l-赖氨酸(PLL)、多聚-d-赖氨酸(PDL)、多聚-d,l-赖氨酸(PDLL)、多聚-l-半胱氨酸、多聚-d-半胱氨酸、多聚-d,l-半胱氨酸，l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-半胱氨酸、d-半胱氨酸的短低聚物，氨基官能化PEG，氨基官能化无机粒子(生物玻璃、羟磷灰石、磷酸四钙)和锡催化剂。


9.制备权利要求1的式I的生物可吸收聚合物的方法，其包括以下步骤：将聚合物骨架与官能团前体混合以形成混合物；和将连接物添加到所述混合物中以形成生物可吸收聚合物。


10.根据权利要求1至8之一的组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛腾，G·卢皮，N·R·萨维托，H·K·鲍曼三世，P·J·斯潘塞，A·卡劳，张剑锋，R·利齐奥，M·S·琼斯，
申请(专利权)人：赢创德固赛有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE