作为干扰素基因调节剂的刺激剂的环状二核苷酸制造技术

本发明专利技术涉及一种式(I)或(II)的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、包含式(I)或(II)的化合物的医药组合物及其用途，其中各种马库什组如本文所描述。

Cyclic dinucleotide as stimulant of interferon gene regulator

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为干扰素基因调节剂的刺激剂的环状二核苷酸相关申请的交叉参考本申请主张2017年8月30日申请的美国临时专利申请第62/552,148号及2018年4月20日申请的美国临时专利申请第62/660,565号的权益，这些临时专利申请的公开内容出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及式(I)、(II)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐，及包含式(I)、(II)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐的医药组合物、组合及药剂。本专利技术也涉及此类化合物、组合、组合物及药剂在调节STING(干扰素基因的刺激剂)有益中的诸如炎症、过敏性及自体免疫疾病、感染性疾病、癌症、癌前症候群的疾病及病状的治疗中及作为疫苗佐剂的用途。
技术介绍
新颖免疫治疗方法正在改变癌症治疗，然而仅一部分患者对这些免疫疗法起反应。免疫疗法失败的一种假设为肿瘤微环境未能支持免疫细胞，包括CD8+T细胞的募集。已知实体肿瘤中CD8+T细胞的存在与结肠直肠癌(GalonJ等人,2006)、乳癌(MahmoudSM等人,2011)、黑素瘤(AzimiF等人,2012)、卵巢癌(ZhangL等人,2003)及其他癌症中的较佳预后有关。近期工作已证实肿瘤驻留宿主抗原呈递细胞中STING路径的活化为诱导在活体内针对肿瘤衍生的抗原的自发性CD8+T细胞反应所需的(Woo.等,2014)。STING(干扰素基因的刺激剂；亦称为THEM173、MITA、ERIS及MPYS)为在胸腺、脾脏、胎盘以及THP1人类单核细胞中表现的内质网(ER)跨膜蛋白。STING路径由细菌感染产生的外源性环状二核苷酸(CDN)或结构上不同的内源性CDN(诸如由环状GMP-AMP合酶(cGAS)响应于感测到胞质双股DNA(dsDNA)所产生的环状GMP-AMP(cGAMP))活化(Ablasser等人,2013；Diner等人,2013)。STING的胞质域形成二聚体，且CDN结合在二聚体界面处(Burdette,D.L.等人,2011)。在配位体结合后，STING的胞质尾部充当TBK-1及IRF-3的衔接子，从而引起其磷酸化。磷酸化的IRF-3进入核中以诱导编码I型IFN及用于促进细胞间宿主免疫防御的细胞因子的基因的转录(Keating等人,2011)。cGAMP为由一个3'-5'磷酸二酯及一个2'-5'磷酸二酯键联的异二聚体(2',3'-cGAMP)，而细菌CDN通过可含有两个鸟苷、两个腺苷或各一个的两个3'-5'磷酸二酯键联而键联(3',3'-CDN)(Davies,B.W.,2012)。2',3'-cGAMP对人类STING的亲和力非常高，解离常数与细菌3',3'-CDN的>1uM相比为4.59nM(Zhang,X.等人,2013；Ablasser,A.等人,2013；Diner等人,2013)。然而，天然CDN对由存在于宿主细胞或系统循环中的磷酸二酯酶降解敏感(Yan等人,2008)。为改良水解稳定性，开发了在磷酸酯桥处的非桥接氧原子经硫原子取代的合成CDN化合物。已发现内源性cGAMP的双硫代磷酸酯类似物(MLcGAMP)对由ENPP1磷酸二酯酶水解具抗性；因此，在诱导人类THP-1细胞中的IFN-β分泌方面更有效(Li等人,2014)。类似地，R,R-二硫修饰的环状di-AMP(CDA)(MLRR-S2CDA及RR-S2CDA相较于CDA显示增加的I型IFN产生(LeticiaC.,等人,2015)。此外，将MLRR-S2CDA肿瘤内注射至B16黑素瘤肿瘤中在大多数MLRR-S2CDA治疗的小鼠中产生完全肿瘤消除且诱导持久的全身性抗原特异性CD8+T-细胞免疫。此外，其完全预防第二肿瘤再攻击。在4T-1乳癌及MC26结肠癌模型中观测到类似结果。
技术实现思路
在本专利技术的一个实施例中，提供一种式(I)、(II)、(A)或(B)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。在一个实施例中，式(I)或式(II)的化合物：或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：Qa及Qb各独立地为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基及杂芳基可可选地被一个、两个、三个、四个或五个R1取代；R1各独立地为氢、卤素、-NO2、-CN、-ORcl、-SRcl、-N(Rcl)2、-C(O)Rcl、-CO2Rcl、-C(O)C(O)Rcl、-C(O)CH2C(O)Rcl、-C(O)N(Rcl)2、-C(＝NRcl)N(Rcl)2、-C(＝NORcl)Rcl、-S(O)Rcl、-S(O)2Rcl、-SO2N(Rcl)2、-OC(O)Rcl、-N(Rcl)C(O)Rcl、-NRclN(Rcl)2、-N(Rcl)C(＝NRcl)N(Rcl)2、-N(Rcl)C(O)N(Rcl)2、-N(Rcl)SO2N(Rcl)2、-N(Rcl)SO2Rcl、-N(Rcl)SO2NRclC(＝O)ORcl、-OC(O)N(Rcl)2或Rcl；Rcl各独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-6烷基-、杂环基、杂环基-C1-6烷基-、芳基、芳基-C1-6烷基-、杂芳基或杂芳基-C1-6烷基-，其中C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-6烷基-、杂环基、杂环基-C1-6烷基-、芳基、芳基-C1-6烷基-、杂芳基及杂芳基-C1-6烷基-可经一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、-NO2、-NRnsRns、-OH、＝O或COORcs；或或者，与同一N原子连接的两个Rcl可与该N原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NRns的其他杂原子，且其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；Rns各独立地为H、Rcs、Rcs-C(O)-、Rcs-S(O)2-、RcsRcsN-C(O)-或RcsRcsNS(O)2-；Rcs各独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；或或者，与同一N原子连接的两个Rcs可与该N原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NRns的其他杂原子，其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；Ra1及Rb1各独立地为H、CN、C3-6环烷基、Rcs、-ORcs、-SRcs、-CH2N3、-CH2NRcsRcs或-CH2ORcs，其中C3-6环烷基及Rcs可选地被一个、两个或三个选自以下的取本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)或式(II)的化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170830 US 62/552,148;20180420 US 62/660,5651.一种式(I)或式(II)的化合物，



或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：
Qa及Qb各独立地为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基及杂芳基可可选地被一个、两个、三个、四个或五个R1取代；
R1各独立地为氢、卤素、-NO2、-CN、-ORcl、-SRcl、-N(Rcl)2、-C(O)Rcl、-CO2Rcl、-C(O)C(O)Rcl、-C(O)CH2C(O)Rcl、-C(O)N(Rcl)2、-C(＝NRcl)N(Rcl)2、-C(＝NORcl)Rcl、-S(O)Rcl、-S(O)2Rcl、-SO2N(Rcl)2、-OC(O)Rcl、-N(Rcl)C(O)Rcl、-NRclN(Rcl)2、-N(Rcl)C(＝NRcl)N(Rcl)2、-N(Rcl)C(O)N(Rcl)2、-N(Rcl)SO2N(Rcl)2、-N(Rcl)SO2Rcl、-N(Rcl)SO2NRclC(＝O)ORcl、-OC(O)N(Rcl)2或Rcl；
Rcl各独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-6烷基-、杂环基、杂环基-C1-6烷基-、芳基、芳基-C1-6烷基-、杂芳基或杂芳基-C1-6烷基-，其中C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-6烷基-、杂环基、杂环基-C1-6烷基-、芳基、芳基-C1-6烷基-、杂芳基及杂芳基-C1-6烷基-可被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、-NO2、-NRnsRns、-OH、＝O或COORcs；或
或者，与同一N原子连接的两个Rcl可与该N原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NRns的其他杂原子，且其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自以下的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基；
Rns各独立地为H、Rcs、Rcs-C(O)-、Rcs-S(O)2-、RcsRcsN-C(O)-或RcsRcsNS(O)2-；
Rcs各独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；或
或者，与同一N原子连接的两个Rcs可与该N原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NRns的其他杂原子，其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自以下的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基；
Ra1及Rb1各独立地为H、CN、C3-6环烷基、Rcs、-ORcs、-SRcs、-CH2N3、-CH2NRcsRcs或-CH2ORcs，其中C3-6环烷基及Rcs可选地被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、OH、OMe、NMe2、CN或N3；
Ra4及Rb4各独立地选自H、卤素、OH、CN、N3、Rcs、-CH2ORcs、-CH2SRcs、-CH2N3、-CH2NRcsRcs、-CO2Rcs、-SRcs及-ORcs组成的组，其中所述Rcs被0-3个选自卤素、OH、OMe、NMe2、CN及N3组成的组中的取代基取代；
Ra2a、Ra2b、Rb3a、Rb3b、R3b2a及R3b2b各独立地为H、卤素、CN、N3、-CH2N3、-CH2NRcsRcs、-CO2Rcs、-CH2ORcs、-CH2SRcs、-C3-6环烷基、Rcs、-NRnRn、-OCH2CO2Rcs或-OR0，其中-Rcs及-CH2NRcsRcs、-CO2Rcs、-CH2ORcs、-CH2SRcs及-OCH2CO2Rcs中的Rcs、-NRnRn中的Rn及-OR0中的R0可可选地被至多三个选自卤素、CN、-NMe2、C1-6烷氧基、-NO2、-NRnsRns、-OH、OMe、＝O或COORcs的取代基取代；或
或者，Ra2a及Ra2b、Rb3a及Rb3b或R3b2a及R3b2b可与其所连接的碳原子一起形成4-6元杂环，其含有至多一个选自O、S或NRns的其他杂原子，且其中该4-6元杂环可选地被至多三个选自以下的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、NMe2、氰基或卤基；
R0为氢、Rcl或Rcl-C(O)-；
Ra3、Rb2及R3b3各独立地为H、卤素、CN、N3、-P(＝O)(ORcs)2、C3-6环烷基、Rcs、-C≡C-Cl、-CH2N3、-CH2NRcsRcs、-CO2Rcs、-CH2ORcs或-CH2SRcs；其中该C3-6环烷基及Rcs可选地被一个、两个或三个选自卤素、OH、OMe、侧氧基、NMe2、CN或N3的取代基取代；
Ra5a、Ra5b、Rb5a及Rb5b各独立地为H、F、Rcs，其中该Rcs可选地被一个、两个或三个选自卤素、OH、OMe、NMe2、CN或N3的取代基取代；
Rn独立地为氢、Rcl、Rcl-C(＝O)-、Rcl-S(＝O)2-、RclRclN-C(＝O)-、RclO-C(＝O)-、RclRclN-S(＝O)2-或RclOC(＝O)NRcl-S(＝O)2-，其中，与同一N原子连接的两个Rcl可与该N原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NRns的其他杂原子，其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自以下的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基；或
或者，与同一N原子连接的两个Rn可与该N原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NRns的其他杂原子，其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自以下的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基；
X1及Y1各独立地为O或S；
X2及Y2各独立地为SR4、OR4、NR4R4、BH(OR7)2-或BH(Rb)2-；其中，X2及Y2中的至少一者为BH(Rb)2-；
Rb各独立地为H、CN、羧基、羧基盐、C1-6烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基或烷基胺基羰基，其中该C1-6烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基及烷基胺基羰基各可选地被至多3个选自以下的取代基取代：OH、-P(O)(OH)2、-OP(O)(OH)2、CO2H或F；或
或者，两个Rb与其所连接的B原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NRns的其他杂原子，其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自以下的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基、CO2H、-P(O)(OH)2、-OP(O)(OH)2或卤基；
R4各独立地为H、Rcl、C1-20烷基、CH2COOR5、CH2OC(O)R5、CH2OCO2R5、CH2CH2SC(O)R5、或CH2CH2SSCH2R5；
R5各独立地为Rcl、C1-20烷基、C1-20烯基或C1-20炔基，其中该Rcl、C1-20烷基、C1-20烯基及C1-20炔基各可选地被1至5个独立地选自OH、-P(O)(OH)2、-OP(O)(OH)2、CO2H、芳基、环烷基、羟基或氟的取代基取代；
R6选自由H、Rn及R4组成的组；
R7为H、Rcl或R4；或
或者，两个R7与其所连接的-O-B(H)-O-基团一起形成5-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NRns的其他杂原子，其中该5-7元杂环可选地被至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基、CO2H、-P(O)(OH)2、-OP(O)(OH)2、CO2H或卤基的取代基取代；
X3、X4、Y3及Y4各独立地选自由O、S及NR6组成的组；且
Z1及Z2系独立地选自O、S、S(O)、SO2、NRns、CH2、CHF、CF2、CH2O、OCH2、CH2CH2、CHFCHF或CH＝CH；
前提条件为，在式(I)中，若Qb为则Qa不为
前提条件为，在式(I)中，若Qb为则Qa不为
前提条件为，在式(I)中，若Qb为则Qa不为且
前提条件为，所述化合物不为：













及
其中GP为G为且X-为BH3-。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中在式(I)中，
若Qb为则Qa不为且
若Qb为则Qa不为


3.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Qa及Qb各独立地选自：



A1、A2、A6、A7、A8、A13及A14各独立地为CR1或N；
A3、A4及A5各独立地为C或N；
A9为C(R1)2、CR1、N或NRn；
A10为N、CR1或NRn；
A11及A12各独立地为C或N；
A15为C(R1)2或NRn；
W为O或S；
其中键a、b、c、d及e中的两者为双键且其余三个键为单键，前提条件为A1、A2、A3、A4、A5或A6均没有两个与其连接的双键；
其中键f及g中仅一者为双键，或键f与g均为单键；且
键h、i、j、k及l中的每一者可为单键或双键，前提条件为A4、A5、A6、A7、A9、A11或A12均没有与其连接的两个双键。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中：
Qa及Qb各独立地选自：





5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1各独立地为氢、卤素或-N(Rcl)2，且Rcl各独立地为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-、3-6元杂环基、(3-6元杂环基)-C1-6烷基-、5-6元芳基、(5-6元芳基)-C1-6烷基-、5-6元杂芳基或(5-6元杂芳基)-C1-6烷基-。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中X2及Y2各独立地为-SH、OH或BH3-，其中X2及Y2中的至少一者为BH3-。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Ra2a、Ra2b、Rb3a、Rb3b、R3b2a及R3b2b各独立地选自H、卤素、-OH或-O(C1-3烷基)。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Ra2a、Ra2b、Rb3a、Rb3b、R3b2a及R3b2b各独立地选自H、F或OH。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中X3、X4、Y3及Y4各为O。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中Z1及Z2各为O。


11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-X)或(II-X)的结构：



或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：
Qa及Qb各独立地选自




R1为氢、卤素或-N(Rcl)2；
Rcl为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-、3-6元杂环基、(3-6元杂环基)-C1-6烷基-、5-6元芳基、(5-6元芳基)-C1-6烷基-、5-6元杂芳基或(5-6元杂芳基)-C1-6烷基-；
Ra2a、Ra2b、Rb3a、Rb3b、R3b2a及R3b2b各独立地选自H、F、OH或OMe；
X2及Y2各独立地选自SH、OH或BH3-，其中X2及Y2中的至少一者为BH3-；且
Ra4为H。


12.根据权利要求11所述的化合物，其中X2及Y2中的一者为BH3-且另一者为SH或OH。


13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中：
X2为BH3-，且
Y2为SH4或OH。


14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中：
X2为SH或OH；且
Y2为BH3-。


15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中：
Qa及Qb各独立地选自


及
Ra2a、Ra2b、Rb3a、Rb3b、R3b2a及R3b2b各独立地选自H、F或OH。


16.根据权利要求15述的化合物，其中Ra2a、Ra2b、Rb3a、Rb3b、R3b2a及R3b2b各独立地选自H或F。


17.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-X)的结构，其中：
Qa及Qb各为
Ra4为H；
Ra2a及Rb3a各为H；且
Ra2b及Rb3b各为F。


18.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-X)的结构，其中：
Qa及Qb各为
Ra4为H；
Ra2a及Rb3b各为H；且
Ra2b及Rb3a各为F。


19.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物具有式(II-X)的结构，其中：
Qa及Qb各独立地选自
Ra4为H；
Ra2a及R3b2a各为H；且
Ra2b及R3b2b各为F。


20.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I)的结构，或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。


21.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-A)的结构：



或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：
Ra2a、Ra2b、Rb3a及Rb3b各独立地为H、F或OH；
X2及Y2各独立地为SH、OH或BH3-；
X3、X4、Y3及Y4各独立地为O或NH；且
Z1及Z2各独立地为O或S。


22.根据权利要求21所述的化合物，其中Z1及Z2各为O。


23.根据权利要求21或22所述的化合物，其中X2及Y2中的至少一者为BH3-。


24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-B)的结构：



或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：
X2及Y2各选自SH、OH或BH3-，其中X2及Y2中的至少一者为BH3-。


25.根据权利要求24所述的化合物，其中
Y2为BH3-；且
X2为SH或OH。


26.根据权利要求24所述的化合物，其中
X2为BH3-；且
Y2为SH或OH。


27.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-C)的结构：



或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：
X2及Y2各选自SH、OH或BH3-，其中X2及Y2中的至少一者为BH3-。


28.根据权利要求27所述的化合物，其中
Y2为BH3-；且
X2为SH或OH。


29.根据权利要求27所述的化合物，其中
X2为BH3-；且
Y2为SH或OH。


30.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-D)的结构：



或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：
X2及Y2各选自SH、OH或BH3-，其中X2及Y2中的至少一者为BH3-。


31.根据权利要求30所述的化合物，其中
Y2为BH3-；且
X2为SH或OH。


32.根据权利要求30所述的化合物，其中
X2为BH3-；且
Y2为SH或OH。


33.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-E)的结构：



或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：
X2及Y2各选自SH、OH或BH3-，其中X2及Y2中的至少一者为BH3-。


34.根据权利要求33所述的化合物，其中
Y2为BH3-；且
X2为SH或OH。


35.根据权利要求33所述的化合物，其中
X2为BH3-；且
Y2为SH或OH。


36.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-F)的结构：



或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：
X2及Y2各选自SH、OH或BH3-，其中X2及Y2中的至少一者为BH3-。


37.根据权利要求36所述的化合物，其中
Y2为BH3-；且
X2为SH或OH。


38.根据权利要求36所述的化合物，其中
X2为BH3-；且
Y2为SH或OH。


39.根据权利要求20至38中任一项所述的化合物，其中Qa及Qb各为





40.根据权利要求39所述的化合物，其中R1各独立地为氢、卤素或-N(Rcl)2，且Rcl各独立地为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-、3-6元杂环基、(3-6元杂环基)-C1-6烷基-、5-6元芳基、(5-6元芳基)-C1-6烷基-、5-6元杂芳基或(5-6元杂芳基)-C1-6烷基-。


41.根据权利要求20至38中任一项所述的化合物，其中Qa及Qb各为


42.根据权利要求1所述的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋运涛，李安蓉，陈晓颀，
申请(专利权)人：北京轩义医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11